2015年晚期乳腺癌重磅进展大盘点

2015年又是乳腺癌学界丰收的一年，ASCO、ESMO、St. Gallen、ABC、SABCS等大会的召开，公布了大量的晚期乳腺癌治疗研究的结果，可谓“乱花渐欲迷人眼”。有些研究结果可以指导临床实践，有些结论要求我们知道，有些研究仅需要我们了解，本文仅对2015年晚期乳腺癌重磅进展做一盘点，以飨读者。

HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗

氟维司群500mg的地位

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基于全球CONFIRM研究的结果，氟维司群500mg相比氟维司群250mg可以改善晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS），在其后续的随访中发现其可以延长总生存（OS）4个月。随后，China CONFIRM研究得以开展，这项在中国开展的III期多中心随机双盲对照研究，将经内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌患者按照随机1:1的比例分配到氟维司群500mg剂量组（111例）或250mg剂量组（110例），并根据既往是抗雌激素治疗或AI治疗进行分层，结果氟维司群500 mg比250mg治疗组的PFS延长4个月（HR=0.75）；ORR和CBR亦有改善，不良事件未增加。两项研究的公布最终导致CFDA对500mg氟维司群在内分泌解救治疗适应证上的批准。对于一线治疗，尽管氟维司群500mg有FIRST研究的结果，但仍然需要FALCON III期临床研究结果明年的最终披露，才能明确其在一线的地位。两项研究的公布最终导致CFDA对500mg氟维司群在内分泌解救治疗适应证上的批准。对于一线治疗，尽管氟维司群500mg有FIRST研究的结果，但仍然需要FALCON III期临床研究结果明年的最终披露，才能明确其在一线的地位。

Palbociclib联合内分泌治疗的价值

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PALOMA-1结果的公布，CDK4/6抑制剂palbociclib作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌适应症获FDA优先审批权，准备以II期临床数据申请上市。验证性III期试验PALOMA-2目前正在进行中。2015年ASCO公布了PALOMA-3 III期临床研究的结果[3]。PALOMA-3研究随机入组521例ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，这些患者在内分泌治疗进展后以2:1比例随机入组氟维司群+安慰剂（对照组）或氟维司群+palbociclib（治疗组）。主要终点PFS，次要终点包括OS、ORR、DOR。该研究达到了主要终点，与氟维司群加安慰剂相比，palbociclib加氟维司群的组合用于转移性乳腺癌PFS分别为9.2个月（95% CI，7.5-NE）和3.8个月（95% CI，3.5-5.5），具有显著的统计学差异，奠定了Palbociclib联合内分泌治疗在内分泌挽救治疗中的地位。

三阴性晚期乳腺癌的治疗

顺铂在转移性三阴乳癌中的价值

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2015年由胡夕春教授牵头的CBCSG006被《Lancet Oncology》（影响因子24.725）通过“快速通道”审评接受发表，这是中国乳腺癌领域专家临床研究成果首次被该杂志刊登。CBCSG006研究是一项开放标签、随机、III期临床研究，受试者为年龄18~70岁、在复发转移阶段未行化疗的转移性三阴性乳腺癌患者[4]。患者接受GP（吉西他滨1250mg/m2 d1d8 + 顺铂75mg/m2 d1）或者GT（吉西他滨1250mg/m2 d1d8 + 紫杉醇175mg/m2 d1）治疗最多8个周期，或直至疾病进展、毒性反应不可耐受。主要终点是PFS，最终结果显示，GP组的中位无进展生存期达到7.73个月，较GT组的6.47个月显著延长近1.3个月，HR=0.692（95% CI 0.523–0.915），非劣效性检验和优效性检验P值均小于0.01。次要终点提示GP对比GT提高了将近15%的有效率，提示对于恶性程度较高、负荷较大、进展较为迅速或亟需控制症状的mTNBC患者，含铂GP方案是比GT方案更合理的选择。从安全性的角度看，两种治疗均安全可耐受，无治疗相关死亡，只是毒性谱有差异：GP组存在更多3-4级的恶心、呕吐、贫血、血小板减少，而GT组存在更多3-4级的肌肉骨骼酸痛；1-4级的不良事件中GP组的脱发、外周神经毒性更少，但有更多的食欲下降、便秘、低镁、低钾。该研究表明，对于转移性三阴性乳腺癌的一线化疗，含有顺铂的GP方案可作为GT方案的替代甚至可视为更优先的选择。目前转化性研究正在进一步开展，以明确哪一部分三阴性人群能真正从含顺铂方案中获益。

抗雄治疗在AR阳性三阴乳癌中的价值

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MDV3100-11是一项开放标签的、评估恩杂鲁胺单药用于晚期AR阳性的三阴性乳腺癌患者疗效的II期研究，主要研究终点为16周时的临床获益率（CBR16），其他如CBR24、PFS、ORR和安全性等。研究第一阶段为26例患者接受恩杂鲁胺160mg/d口服治疗。16周评估CBR时至少3例患者获益（可评价患者的AR表达率至少为10%，且至少有1个可评价病灶），则进入第二阶段研究；第二阶段有62例患者。结果，全组入组118例患者（可评价患者75例），CBR16为35%（26例），CBR24为29%（22例），有效率为8%（2例获得CR）。

初露锋芒的免疫治疗

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免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1相关的治疗研究在肿瘤领域正开展地如火如荼，已经成为目前全世界关注的焦点，在TNBC治疗领域也初露锋芒。PD-1结合配体PD-L1和PD-L2影响T细胞功能，肿瘤能够通过高表达PD-L1，与PD-1结合，使肿瘤细胞逃避免疫监控。2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012 Ib期部分研究结果显示PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）治疗PD-L1表达阳性转移性TNBC的ORR达到18.5%，达到缓解的5例患者有3例治疗持续超过了11个月，中位缓解时间尚未达到，该药已经开展II期临床研究。今年SABCS大会上JAVELIN研究得到公布，其旨在探索PD-L1抑制剂Avelumab治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效，共入组168名患者，其中58名为三阴性乳腺癌患者，疗效数据显示ORR占4.8%。Luc Dirix教授特别提到在8例有效患者中5例都是三阴性乳腺癌，也就是说在所有有效的患者中三阴性乳腺癌占到了62.5%。另外一个PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗三阴乳腺癌的最新研究结果在2015 SABCS公布。Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌的多中心Ib期临床研究，旨在研究其安全性和疗效。安全性队列纳入了32名患者，中位年龄55.5岁，中位随访5.2个月（范围0.6-12.6个月）。结果显示无治疗相关死亡事件，56%患者观察到3-4级副作用，主要为白细胞减少（41%）、血小板减少（9%）以及贫血（6%）。疗效队列纳入了24名患者，随访时间均大于3个月，9名患者接受Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗，8名患者接受二线治疗，7名患者接受三线或以上治疗，结果显示接受一线治疗的患者相比二线或以上治疗的患者可获得更高的有效率。一线治疗时，11.1%的患者获得完全缓解（CR），77.8%的患者获得部分缓解（PR），11.1%的患者获得稳定（SD），没有患者出现疾病进展（PD），有效率（ORR）为88.9%，连续两次以上有效率（Confirmed ORR）为66.7%。本研究显示了Atezolizumab可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗肿瘤活性。我们需要等待更多临床研究结果的披露，从而进一步明确PD-1/PD-L1相关免疫治疗在晚期TNBC治疗中的地位。

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗

T-DM1一线和≥三线治疗的地位

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2015年ASCO公布的MARIANNE III期研究是基于既往一项随机II期一线治疗的结果（T-DM1优于TH）以及随机III期EMILIA研究中显示的T-DM1在曾接受过曲妥珠单抗和一种紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性【与卡培他滨+拉帕替尼相比能显著延缓肿瘤进展（中位PFS：9.6个月vs. 6.4个月）和延长总生存期（中位OS：30.9个月 vs. 25.1个月），毒性也更小】，将HER2阳性乳腺癌一线治疗患者分为紫杉类+曲妥珠单抗组、T-DM1单药组、T-DM1+帕妥珠单抗组，主要终点为独立评估的PFS（非劣效性和优效性检验），结果三组的PFS分别为13.7个月、14.1个月、15.2个月，提示T-DM1单药组和T-DM1+帕妥珠单抗组的PFS不劣于紫杉类+曲妥珠单抗这一组，同时也不比他们更优，且在使用T-DM1时加入帕妥珠单抗并不能延长PFS。HER2阳性肿瘤的异质性以及T-DM1对ADCC可能的空间位阻效应是导致这一结果的重要原因。但基于T-DM1单药组非劣效的结果及其耐受性更好，T-DM1已被NCCN指南2016版列为一线治疗的“可选方案”。

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ESMO2013公布了TH3RESA研究的PFS数据，这项开放标签的III期试验纳入了602位进展性的HER2阳性晚期乳腺癌患者（ECOG PS 0-2），按照2：1的比例随机分为T-DM1组（n=404）和医生自选组（对照组，n=198）。在2015 SABCS大会上公布了最新数据，特别是OS方面的数据。中位OS方面：T-DM1组 vs. 对照组为22.7个月 vs. 15.8个月（HR=0.68；95%CI 0.54-0.85；P=0.0007），OS获益与年龄、内脏受累情况、激素受体情况、前期治疗线数以及医生选择的治疗方案均无关。这也确立了T-DM1作为≥三线的HER2阳性晚期乳腺癌挽救治疗的地位。

拉帕替尼在脑转移预防中的价值

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CEREBEL试验比较了HER2阳性患者在接受“拉帕替尼+卡培他滨”治疗或接受“曲妥珠单抗+卡培他滨”治疗后出现疾病复发且以中枢神经系统转移为首要部位的发生率。对于两组患者，中枢神经系统作为首要复发器官的发生率（主要终点）相似（分别为3%和5%），且“拉帕替尼+卡培他滨”组的中位PFS和OS相较“曲妥珠单抗+卡培他滨”更短（HR分别为1.30和1.34）。这提示拉帕替尼在HER2阳性脑转移治疗中有一定的地位，但对于预防脑转移与曲妥珠单抗相比无明显优势。