徐兵河教授：乳腺癌综合治疗

整理：王融

来源：肿瘤资讯

魔都八月，由上海交通大学医学院附属仁济医院、中华医学会、中华医学电子音像出版社联合主办，国家级继续医学教育项目教材编委会协办的“第四届上海浦东乳腺癌高峰论坛”在上海浦东明悦大酒店圆满召开。此次会议邀请了乳腺癌领域外科、放疗、化疗等多个方向的国内外专家，对目前乳腺癌领域的热点问题进行了探讨，以多学科讨论（MDT）的形式与众多专家进行交流。下面，小编有幸邀请到徐兵河教授谈谈对乳腺癌内分泌治疗的见解。

肿瘤资讯：在您的临床实践中，如何将化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等序贯的运用在乳腺癌的治疗中？

徐兵河教授：乳腺癌的治疗手段包括手术治疗，放射治疗和内科治疗（其中包括化疗，内分泌治疗和靶向药物治疗）。这么多的治疗手段如何应用在患者身上应该是一个艺术性的课题而不是一个纯粹的科学或临床问题。首先对乳腺癌要有一个很深入的了解，包括临床、病理和分子生物学特征。例如，分期比较晚、恶性程度高的乳腺癌患者进展较快，考虑到患者全身转移的风险较大，而且局部治疗不易控制，直接手术无法切除原发病灶效果不佳，应该先做全身治疗。术前治疗究竟是选择化疗、靶向治疗还是其他治疗，主要根据患者的肿瘤分子分型。如果患者的分子分型是HER2阳性，可以采用化疗联合靶向治疗，待化疗使肿瘤缩小后，再进行手术，并根据手术病理结果行下一步治疗，所以乳腺癌的治疗是一种综合治疗。有比如，对II期乳腺癌患者，术后病理检测显示ER阳性，PR阳性，HER2阴性，腋窝淋巴结转移数目是3个，患者比较年轻患者，又采取的是保乳手术，那该如何处理？此时我们应该考虑做化疗，因为年纪轻伴有3个淋巴结转移都是化疗的适应症，后续再做放射治疗，化、放疗之后还需要做内分泌治疗。所以根据病人的不同情况，特别是肿瘤的分子分型来选择一个合适的治疗手段，这就是所谓的综合治疗，综合治疗并不是把所有的手段堆积在一起，而是根据病人的身体状况，肿瘤的临床病理特点，分子生物学特点，肿瘤的发展趋势和分期等等，给它一个合理的安排，这个安排应该是一个前瞻性的，最终的治疗目的就是尽量提高病人的生存率同时能够维持良好的生活质量。

肿瘤资讯：在一项新的研究中，来自美国、荷兰、西班牙和瑞士的研究人员揭示出一种完全不曾意料到的乳腺癌耐药产生机制，该机制不再需要发生BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌细胞重新建立DNA损伤修复过程。您如何看待这个研究对化疗产生的影响？

徐兵河教授：乳腺癌的耐药机制很多，对化疗药物常见耐药机制就是P-糖蛋白调节的耐药机制。P-糖蛋白是一个跨膜的蛋白质，它的作用相当于一个水泵，编码它的基因就是一个多重耐药基因, 即MDR-1基因。P-糖蛋白能把进入细胞的药物泵出细胞外；还有一种耐药机制就是解毒的机制。我们知道，化疗药物等是有毒的，进入细胞内后， 体内的解毒酶可以“解毒”，将一个有毒的东西变成无毒的，这样药物就起不到杀伤肿瘤细胞的作用；再一个机制就是DNA的损伤修复机制。药物对DNA产生损伤后引起单链断裂或者双链断裂，以后细胞内一系列的修复机制，包括PARP1这种酶或者其他一些DNA损伤修复酶修复损伤的DNA，使得肿瘤细胞恢复正常。肿瘤的耐药机制是很复杂的，不断的耐药可能不断产生新的耐药机制，而新的耐药机制可能是一种机制也可能是多种机制，这对于临床药物治疗提出很多挑战。药物进入人体后，我们并不了解它具体会产生哪种机制，无法将肿瘤细胞拿出体外进行检测，并且很多时候体外检测结果与体内存在差异。我们在使用化疗药物的时候，一般会掌握一些原则，比如根据耐药情况，选择作用机制不同的药物，或者联合给药，这样肿瘤细胞可能不容易耐药。

肿瘤资讯：免疫治疗可以说是现在各大肿瘤研究的热点，的确我们也看到免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得了非常好的疗效，而在乳腺癌中的进展相对缓慢。请您为我们总结一下，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的研究进展。此外，我们知道乳腺癌是一类异质性很大的肿瘤，您认为哪一类型的乳腺癌患者更有可能从免疫治疗中获益？

徐兵河教授：PD-1/PD-L1这种检查点的免疫抑制剂在其他肿瘤显示了很好的结果，特别是在黑色素瘤，肺癌，甚至一些胃肠道肿瘤，都显示了很好的结果，但在乳腺癌中的疗效并不理想。现在很多的临床研究，如果把整个乳腺癌进行研究的话，这种抑制剂的有效率都非常低，而且对于延长病人的生存都非常有限，所以之前大家对乳腺癌患者应用PD-1/PD-L1这类药物并不看好。现在由于乳腺癌分子分型研究的进步，发现PD-1/PD-L1抑制剂对三阴性乳腺癌有一定的效果，所以现在主要集中在对于三阴性乳腺癌的研究，对其他类型的乳腺癌效果不是特别好。三阴性乳腺癌的效果好，那是不是所有的三阴性乳腺癌效果都好呢？也并不是这样的，因为单药的有效率实际上也就只有15%左右，并不是特别高，那么三阴性乳腺癌会不会有更细的亚型呢？进一步研究发现免疫调节型三阴性乳腺癌对PD-1/PD-L1抑制剂效果可能更好。此类三阴性乳腺癌细胞周边常常有淋巴细胞浸润，但这些淋巴细胞功能可能受到抑制，它并不能发挥杀伤肿瘤的作用，PD-1/PD-L1这类药物应用后可以解除免疫抑制作用，从而使免疫细胞能够攻击肿瘤细胞，所以可能对这类乳腺癌的效果好。我认为，PD-1/PD-L1这类抗体用于乳腺癌，可能应该集中在三阴性乳腺癌的研究，特别是免疫调节亚型的三阴性乳腺癌的研究，可能会取得更好的结果。