多发性骨髓瘤肾损害

MM简介

■多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM)是浆细胞的恶性肿瘤。

■骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致相关器官或组织损伤。

■由于大量轻链从肾脏排泄,加之高血钙、高尿酸、高黏滞综合征等因素,就诊时50%以上患者已存在肾功能不全。

■发病年龄大多在50~60岁之间,40岁以下者较少见,男女之比为3:2。

■病因不明,发病可能与遗传、环境因素、化学物质、病毒感染、慢性炎症及抗原刺激等因素有关。

■MM临床表现多种多样。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。

■MM的肾外表现：

(1)浸润性表现:

①造血系统:常见中重度贫血,多属正常细胞、正常色素型,血小板减少白细胞一般正常。

②骨痛:早期即可出现,以腰骶部痛,胸痛多见,好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨,腰骶部,骨质破坏处易发生病理性骨折。

③髓外浸润:以肝、脾、淋巴结肿大、肾脏损害常见。

④神经系统病变:肿瘤或椎体滑脱而压迫脊髓引起截瘫,如侵入脑膜及脑,可引起精神症状、颅内压增高、局限性神经体征,周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。

(2)异常M蛋白相关表现:

①感染:正常免疫球蛋白形成减少,发生感染概率较正常人高15倍。

②出血倾向:M蛋白使血小板功能障碍或抑制Ⅷ因子活性,或原发性淀粉样变性(AL)时X因子缺乏,常见皮肤紫癜,脏器和颅内出血见于晚期病人。

③高黏滞综合征:发生率为4%~9%,IgA、IgG3型MM多见。表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛、皮肤紫癜等,严重者呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫、昏迷,也可见视网膜病变。少数患者M蛋白有冷球蛋白成分,可出现雷诺现象。

④淀粉样变:10%MM发生肾脏淀粉样变(AL),IgD型伴发AL最多其次为轻链型、IgA、IgG型,可发生巨舌、腮腺及肝脾肿大、肾病综合征、充血性心力衰竭。

MM的诊断标准及分型

■诊断MM主要指标为:

①骨髓中浆细胞>30%;

②活组织检查证实为骨髓瘤;

③血清中有M蛋白:IgG>35g/L,IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。

次要指标为:

①骨髓中浆细胞10%~30%;

②血清中有M蛋白,但未达上述标准;

③出现溶骨性病变;

④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%.

诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标

多发性骨髓瘤根据单株球蛋白(M蛋白)所含轻重链的不同,可分为1gG型(50%-60%)，IgA型(约25%)，轻链型(约20%），IgD型(约1.5%),IgE型和IgM型(少见）

MM肾损害的临床表现

(1)蛋白尿:是骨髓瘤患者中最常见的一种肾脏表现,60%-90%不等,很少伴有血尿、水肿、高血压,偶见管型尿,部分病人仅表现为蛋白尿,数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全,临床常误诊为慢性肾小球肾炎。

(2)肾病综合征:MM中肾病综合征并不常见,但轻链型和IgD型MM肾脏损害临床常表现为肾病综合征,提示可能存在肾脏淀粉样变(AL)或轻链沉淀病(轻链DD)。

(3)慢性肾小管功能受损:

①MM肾损害以肾小管损害最早和最常见。

②常见远端和(或)近端肾小管性酸中毒,表现为口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。

(4)慢性肾衰竭:发生率40%-70%,半数以上患者就诊时已存在肾功能不全。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变性、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害,导致肾小管及肾小球功能衰竭。

MM并发慢性肾衰竭特点为:

①贫血出现早,与肾功能受损程度不成正比;

②肾损害以肾小管间质为主,临床多无高血压,有时甚至血压偏低;

③双肾体积多无缩小。

(5)急性肾衰竭:

①MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰竭,死亡率高,发生在肾功能正常或慢性肾衰竭的基础上。

②主要的诱发因素为:

各种原因引起的脱水及血容量不足,如呕吐、腹泻或利尿等;

原有高尿酸血症,化疗后血尿酸急剧增高,导致急性尿酸性肾病;

严重感染;

使用肾毒性药物。

(6)代谢紊乱:高钙血症和高尿酸血症。

(7)尿路感染:约1/3病例反复发生膀胱炎、肾孟肾炎,后者易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。

肾脏病哪些情况考虑由MM引起的？

(1)年龄40岁以上不明原因肾功能不全

(2)贫血和肾功能损害程度不成正比

(3)肾病综合征无血尿、高血压,早期伴贫血和肾衰竭

(4)早期肾功能不全伴高钙血症

(5)血沉明显增快,高球蛋白血症且易感染(如泌尿道、呼吸道等)。

(6)血清蛋白电泳γ球蛋白增高,或出现异常M蛋白。

MM肾损害穿刺的指证

因绝大多数MM以经典骨髓瘤管型肾病为主,不需要对每一位骨髓瘤肾损害患者施行肾穿刺,但在以下两种情况时可考虑。

①急性肾衰竭临床上难以确定其病因及可能的病理改变和程度。

②肾小球损害为主伴蛋白尿>1g/24h。

MM肾损害的病理表现

■管型肾病：MM肾损害主要以小管间质病变为主。

①光镜下骨髓瘤管型伴周围多核合胞体巨细胞反应为MM肾病特征性改变,其多见于远曲小管和集合管。管型色泽鲜亮,中有裂隙。肾小管变性、坏死或萎缩;小管间质内时有钙盐、尿酸盐沉积;间质炎性细胞浸润、纤维化。部分有淀粉样物质沉积,较少见浆细胞浸润。

②免疫荧光无特异性,管型的主要成分为λ型或κ型轻链蛋白、白蛋白、T-H蛋白、纤维蛋白原,亦可见IgG、部分IgA、IgM、补体沉积,与骨髓瘤类型无关,有时可见到淀粉样蛋白纤维。

③电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成,而其他疾病管型呈颗粒、尖针状,电子致密度高。管型外周偶有炎性细胞反应。小管上皮细胞扁平伴有不同程度萎缩。近端小管管腔扩张,上皮细胞内可见圆形透明包涵体,其内含轻链蛋白,小管基底膜增厚,可有断裂。此外,肾小管及间质常有钙质、尿酸盐及(或)淀粉样物质沉积,间质纤维化。

■肾小球病变

（1)AL型淀粉样变:

①发生在轻链型MM或1gD型MM中,多为轻链λ型。

②大量淀粉样物质沉积于肾脏各部分,以肾小球病变为主。初期系膜区无细胞性增宽,晚期毛细血管基底膜增厚,大量嗜伊红均质状无结构的淀粉样物质沉积。③肾小管基底膜、肾间质、肾小血管均可受累。晚期毛细血管腔闭塞,肾小球荒废。刚果红染色阳性,偏光显微镜下淀粉样物质呈苹果绿色双折光现象。

③免疫荧光与特异性抗AL抗血清呈阳性反应,抗AA抗血清(-)。

④电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构(直径8-10mm),无分支、僵硬、紊乱排列。应注意与纤维性肾小球肾炎和免疫触须样肾小球肾炎相鉴别。

（2)轻链沉积病:

①约1/2患者合并MM,光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化以及系膜结节。

②系膜结节性改变是轻链DD重要特征,与糖尿病K-W系膜结节很相似。肾小球、肾小管基底膜增厚,呈条带状变化。

③确诊依靠免疫荧光显示κ或λ轻链在肾小球系膜结节和沿肾小管基底膜沉积,以k型多见。MM合并轻链DD时骨髓瘤管型少见。

（3)增生性肾小球肾炎:少见。

①主要组织学损害为系膜成分坏死和渗出的增生性肾炎,尚可有新月体肾炎等。②免疫荧光肾小球常有显著的C3沉积。

MM肾损害如何治疗

■原发病(多发性骨髓瘤)的治疗:关键是降低血液中异常球蛋白的浓度。

①常规化疗:包括MP方案[美法仑6~8mg/(m2·d)及泼尼松40~60mg/d,4~7天]；VAD方案(长春新碱0.4mg/d、多柔比星10mg/d同时联合大剂量地塞米松40mg/d连用4天)。

②大剂量化疗联合干细胞移植。

③干扰素:常作为常规化疗后平台期的维持治疗。

④靶位治疗:目前临床应用较少。

■多发性骨髓瘤肾损害的治疗

①去除加重肾功能损害的因素。

②水化疗法。

③碱化尿液。

④防治高血钙。

⑤降低高尿酸血症。

⑥抑制TH蛋白分泌

⑦肾脏替代治疗。

MM肾损害有哪些可选择的肾脏替代治疗方法？

■透析疗法:适用于严重肾衰竭患者,并可治疗高钙危象。早期透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。腹膜透析对清除游离轻链可能较血液透析为好,但腹膜透析易并发感染。

■血浆置换:理论上对于快速祛除循环中的异常球蛋白及其轻链,减轻MM管型肾脏损害,对改善和恢复肾功能有益。

■肾移植:目前缺乏充分依据的循证医学证据。

MM肾损害的预后

■肾功能损害的发病与轻链蛋白排泄量有关，当轻链蛋白＞1.0/24h，最终有98%患者有肾小管功能受损。

■有文献报道，轻链排泄量＜0.05g/24h，轻链排泄量0.05g-2.0g/24h肾衰竭发生率为17%;轻链排泄＞2.0g/24h，则39%患者发生肾衰竭。

■超过半数肾损害患者经治疗后肾功能可完全或部分恢复,且恢复多发生在3个月以内，3个月内肾功能恢复正常者其远期预后往往不受影响。因此对肾功能损害者早期合理治疗十分重要。

MM肾损害的诊疗流程

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