肠道免疫细胞竟然在保护大脑！这是“首尾呼应”吗？

细菌无时无刻都在试图逃避免疫细胞的监视并越过一种特殊的保护性屏障——脑膜，脑膜的三膜屏障和膜内的免疫细胞可以保护中枢神经系统免受病原体的侵害。中枢神经系统通过专门的血管与身体其余部分隔离，这些血管被血脑屏障紧密密封。

但是，在硬脑膜（脑膜的最外层）中并非如此，该隔室中的血管没有被密封，一种名为“窦”的大型静脉结构会将缓慢移动的血液带回到心脏。在此过程中会有潜在的感染风险，因此需要强大的免疫保护功能。

在一项涉及小鼠和人体尸体解剖组织的研究中，美国国立卫生研究院和英国剑桥大学的研究人员发现，源于肠道的IgA浆细胞可以保护大脑免受病原体侵害。该研究于11月4日发表在《Nature》上。

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2886-4

这是一项出乎意料的发现，这此之前，尚未证明IgA细胞在稳态条件下存在于硬脑膜中。

在这项研究中，研究人员首先分析了存在于小鼠和人类脑膜外层的免疫细胞类型。结果令人惊讶：脑膜外层中有许多原本存在于其他屏障中（例如肺和肠支气管树的粘膜）的免疫细胞——IgA细胞，它们先前已经在肠道中受过训练以制造针对特定微生物的抗体。

IgA浆细胞位于小鼠和人类脑膜的硬脑膜窦附近

有趣的是，与正常对照小鼠相比，没有微生物组的无菌小鼠的脑膜中几乎没有IgA细胞，而用微生物重建了这些小鼠的肠道后，脑膜IgA细胞的网络也完全恢复。当用不同的微生物对无菌小鼠的皮肤进行重组时，却不会发生这种情况。这表明，肠道细菌对培养脑膜IgA细胞非常重要。

接下来，研究人员通过查看IgA DNA序列进一步确认脑膜中细胞的肠道起源。当将在脑膜中发现的IgA细胞的DNA序列与一小段肠道中获得的DNA序列进行比较时，发现两者之间的重叠率超过20％，远远超过了通过随机机会获得的重叠率。

脑膜IgA细胞与肠道中的细胞克隆相关，并依赖于肠道菌群

这些数据提供了更令人信服的证据，证明大脑受到了肠道内免疫细胞的保护。

通过注入一种荧光形式的真菌，研究人员还分析了IgA细胞在保护大脑免受已知感染中所起的作用。该真菌在正常情况下会导致脑膜中IgA细胞的强烈反应，从而类似于细菌一样被捕获。但是，在基因编辑或药物处理后失去IgA细胞的小鼠中，这种真菌顺利进入了脑组织，并对小鼠造成了致命的后果。这清楚地表明了局部免疫反应的重要性。

脑膜IgA在硬脑膜窦内捕获真菌，并保护大脑免受感染

当用抗生素对小鼠进行治疗时，脑膜中IgA细胞的数量减少了。这表明，即使在很短的时间内消耗掉体内的微生物也会降低免疫系统对感染的反应能力。同样，随着系统的不断适应，预计微生物组的变化（例如由于区域饮食的变化）会影响IgA细胞的组成。

这一发现开辟了神经免疫学的新领域，表明受肠道训练的产生抗体的细胞栖息并捍卫了围绕中枢神经系统的区域。

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参考资料：

[1].Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses

[2].https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/nion-tgt110220.php