药明康德/报道
乳腺癌是对女性健康与生命威胁非常大的一种癌症。随着医学研究的进步，近年来乳腺癌治疗领域出现了许多有效的新药。今天我们来介绍一下治疗乳腺癌的常见靶向药物。
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靶向药物与化疗药物的作用不同。靶向药物有时甚至在化学药物无效时仍能起作用。一些靶向药物可以帮助增强其他类型治疗的疗效。靶向药物也往往具有与化疗不同的副作用。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗
对于大约五分之一的乳腺癌女性患者，癌细胞表面上具有过多的生长促进蛋白，这种蛋白名为HER2/neu（或简称HER2）。这类乳腺癌被称为HER2阳性乳腺癌，其生长和扩散方式往往往往侵袭性较强。目前已开发出多种以这种蛋白质为靶点的药物：
曲妥珠单抗：这是一种单克隆抗体。它通常与化疗联合使用，但也可以单独使用（特别对于已经尝试过化疗的患者）。曲妥珠单抗可用于治疗早期和晚期乳腺癌。当在手术前或手术后开始治疗早期乳腺癌时，通常使用该药物总共6个月至一年。对于晚期乳腺癌，只要药物有效，通常会长期使用。这种药物是通过静脉给药。
帕妥珠单抗：这种单克隆抗体可以与曲妥珠单抗和化疗联合使用，用于手术前使用治疗早期乳腺癌，或用于治疗晚期乳腺癌。这种药物也是通过静脉给药。
Ado-trastuzumab emtansine（TDM-1）：这是与一种化疗药物结合的单克隆抗体。它可以单独用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和化疗的晚期乳腺癌女性。这种药物也以静脉给药。
拉帕替尼：这是一种激酶抑制剂。这是一种每天服用的药片。拉帕替尼用于治疗晚期乳腺癌，可以与某些化疗药物、曲妥珠单抗或激素治疗药物联合使用。
奈拉替尼：这是另一种激酶抑制剂。这是一种每日服用的药片。奈拉替尼用于治疗完成一年曲妥珠单抗治疗后的早期乳腺癌女性，通常使用一年。一些临床试验表明它也可能对晚期乳腺癌有效。
靶向治疗对HER2阳性乳腺癌的副作用
这些药物的副作用通常是轻微的，但有些可能比较严重。
有些女性在使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，或ado-trastuzumab emtansine的治疗期间或之后会出现心脏损害。这可能导致充血性心力衰竭。对于大多数（但不是全部）女性来说，这种作用持续时间很短，并且停药后会改善。当这些药物与某些也会导致心脏损害的化疗药物（如阿霉素和表柔比星）一起使用时，心脏问题的风险会更高。由于这些药物会导致心脏损伤，因此医生会在治疗前检查患者的心脏功能（使用超声心动图或核素扫描），并在用药期间进行复查。患者如果出现呼吸急促、腿部肿胀和严重疲劳等症状，应及时告诉医生。
拉帕替尼和奈拉替尼可引起严重腹泻，因此，患者一旦发生排便习惯改变，应立即告知医疗团队。拉帕替尼还可引起手足综合征，即手和脚疼痛、发红，并且可能出现水疱和剥落。帕妥珠单抗也可引起腹泻。
孕妇不应使用这些药物。它们可能伤害胎儿，甚至导致胎儿死亡。育龄期女性患者如果担心治疗期间怀孕的可能，应与医生讨论，是否在采取有效避孕措施的情况下使用这些药物。
激素受体阳性乳腺癌的靶向治疗
三分之二的乳腺癌患者为激素受体阳性（ER阳性或PR阳性）。对于患有这些癌症的女性，使用激素疗法治疗通常会有效。某些靶向治疗药物可以增强激素治疗的疗效，但这些靶向药物也可能增加副作用。
CDK4/6抑制剂
细胞中有一类叫做细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的蛋白质，palbociclib、ribociclib和abemaciclib是阻断这类蛋白质（特别是CDK4和CDK6）的药物。在激素受体阳性乳腺癌细胞中，阻断这些蛋白质有助于阻止细胞分裂。这可以减缓癌症的生长。
这些药物可用于患有激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的女性，通常是一天一次或两次口服的药片。
这些药物有多种不同的用法。
这三种药物中的任何一种都可以与芳香化酶抑制剂（如来曲唑）或氟维司群联合，用于绝经期后的女性。
对于仍然有规律月经（绝经前）或围绝经期的女性，palbociclib或abemaciclib可与氟维司群联合使用。然而，这些女性还必须使用能够阻止卵巢产生雌激素的药物，如促黄体激素释放激素（LHRH）类似物。
对于绝经前的女性，ribociclib可以与芳香化酶抑制剂联合使用。同样，这些女性也必须使用抑制卵巢的药物，如促黄体激素释放激素（LHRH）类似物。
Abemaciclib还可以单独用于之前接受过激素治疗和化疗的女性。
这些药物的副作用往往比较轻微。最常见的副作用是血细胞计数降低和疲倦。 恶心和呕吐、口腔溃疡、脱发、腹泻、头痛相对较少见。极低的白细胞计数会增加严重感染的风险。
依维莫司
依维莫司可用于激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的绝经期后女性。它可与芳香化酶抑制剂依西美坦联合使用，用于来曲唑或阿那曲唑治疗期间癌症进展（或这些药物停药后不久开始进展）的女性。
这种靶向治疗药物可以阻断mTOR，这是细胞内一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质。依维莫司还可以阻止肿瘤形成新生血管，这一作用有助于限制肿瘤生长。在治疗乳腺癌方面，这种药物有助于增强激素治疗药物的疗效。依维莫司是一种每天服用一次的药片。
依维莫司的常见副作用包括口腔溃疡、腹泻、恶心、感觉虚弱或疲倦、血细胞计数降低、呼吸急促、咳嗽。依维莫司还会升高血脂（胆固醇和甘油三酯）和血糖，因此医生会在使用此药时定期检查患者的血液。它还会增加感染严重疾病的风险，因此医生会密切关注患者的感染情况。
依维莫司与其他激素治疗药物以及其他治疗联合治疗早期乳腺癌的应用还在研究中。
BRCA基因突变女性的靶向治疗
奥拉帕利和talazoparib属于PARP抑制剂，它们的作用是阻断PARP蛋白。PARP蛋白正常情况下能帮助修复细胞内受损的DNA，而BRCA基因（BRCA1和BRCA2）也能帮助修复DNA（方式略有不同）。这两条路断掉一条，DNA修复还勉强可以进行，如果全部断掉，那就不能进行了。由于具有BRCA突变基因的肿瘤细胞在修复受损的DNA时已经有困难了，再用药物把 PARP蛋白这仅剩的一条DNA修复途径阻断掉，受损的DNA就完全无法修复，通常就会导致这些细胞死亡。
奥拉帕利和talazoparib可用于治疗接受过化疗的BRCA突变女性中的转移性HER2阴性乳腺癌。如果是激素受体阳性的癌症，奥拉帕利也可用于已经接受过激素治疗的女性。只有一小部分乳腺癌女性具有BRCA突变基因。如果不知道是否有BRCA突变，医生会在开始用这种药物治疗前检测患者的血液，以确保患者具有这种突变。
这些药物是每天服用一次的药片。
副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲不振、味觉改变、红细胞计数降低（贫血）、血小板计数降低、白细胞计数降低、腹痛、肌肉和关节疼痛。极少情况下，有一些用PARP抑制剂治疗的患者发生血液肿瘤，例如骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病（AML）。
参考资料：
[1] ACS. Retrieved Dec 13, 2018, from https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html
[2] NCCN. Retrieved Dec 13, 2018, from https://www.nccn.org/patients/resources/life_with_cancer/treatment/targeted_therapy.aspx
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