“三阴”乳腺癌的治疗新进展

罗荣城 黄娜 阮健南方医科大学中西医结合医院肿瘤中心罗荣城

“三阴”乳腺癌 ( triple negative breast carcinoma, TNBC) 是指ER、PR、HER2三者均为阴性表达的乳腺癌。根据乳腺癌基因组分析结果和生物学特性，可以将乳腺癌分为四类：雌激素受体阳性/导管型（ER+/Luminal group）、正常乳腺样型（normal breast group）、人类表皮生长因子受体-2阳性型（HER-2+ group）、基底细胞样型（basal-like group）。基底细胞型中的85%是TNBC，其仍有少部分至少表达ER、PR及HER-2中的一种。也有研究表明TNBC还包括部分正常乳腺癌型乳腺癌。TNBC具有高侵袭性、恶性程度高、易转移复发以及预后差等特点，因为缺乏内分泌治疗及针对HER-2的分子靶向治疗的相应靶点，其治疗手段的选择相对于其它乳腺癌也就相应受到限制。

第35届欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上有三篇关于TNBC的报道。其中一篇介绍了墨西哥拉丁美洲人中TNBC的发病情况，根据墨西哥国立肿瘤研究所的数据显示，1998至2008年间所接收的2074名拉丁美洲乳腺癌患者中，TNBC占全部患者的23.1%，高于高加索人TNBC的发病率，考虑是否种族原因所造成。而早在2008年Comen等就报道了495例犹太人乳腺癌患者，其中TNBC占13.1%，其与BRCA1和BRCA2突变关系密切。非洲裔美国妇女的乳腺癌发病人数占全美发病人数的24%，死亡率占33%。之后有研究探讨白种人、西班牙人和非洲裔美国人之间TNBC的基因表达差异，结果发现患者特征、肿瘤特性和病理反应率都没有种族差异。2009年Dezheng Huo报道了西非妇女乳腺癌的发病情况，发现基底细胞样型发病率最高，占27%，高于绝经后的非洲裔美国人（15%）、绝经前的欧洲裔美国人（15%）以及其他人群（10%）。我国的林坚等最近公布了一项回顾性分析的研究结果，入组的407名患者中，有13.9%是TNBC，在有家族史的患者人群中高发。结合本次大会公布的关于墨西哥拉丁美洲妇女TNBC的发病概况，可以得出，TNBC的发病率是否存在种族差异仍存争议，需要对其发病机制进行进一步的深入研究。此外，TNBC的患者更容易出现局部复发及预后更差，这一结论在各项研究中保持一致。

许多研究显示，新辅助化疗、辅助化疗以及姑息化疗等能为三阴乳腺癌患者带来生存获益。晚期TNBC治疗上主要以化疗为主，与其他类型乳腺癌相比，其对激素治疗不敏感，缺乏确切的治疗靶点，因此相对而言化疗、放疗敏感性较高。但如果只是常规的标准治疗，其预后依然很差。本次大会另外两篇则是关于TNBC的治疗，Roché等报道了一篇关于伊沙匹隆（Ixabepilone）和卡培他滨治疗TNBC的回顾性分析。包括了1项卡培他滨单药或联合伊沙匹隆的Ⅲ期临床研究和2项伊沙匹隆单药的Ⅱ期临床研究（080和081研究）。Ⅲ期临床研究数据显示，蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC患者中，卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR、中位PFS分别为15%和31%、1.7个月（95% CI 1.5～2.4）和4.2个月（95% CI 3.6～4.4）。而081研究中，蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC患者中，伊沙匹隆单药治疗的ORR和中位PFS分别为12%和2.7个月（95% CI 1.5～5.9）。上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC的疗效优于卡培他滨单药治疗。而从中位PFS来看，单药伊沙匹隆用于蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC似乎也能使患者获益，但这仍有待进一步研究。此外，080研究目前的结果显示，伊沙匹隆单药用于TNBC新辅助治疗的ORR达到64%。乳腺局部pCR率，TNBC高于“非三阴”乳腺癌（26% vs. 15%）。这一结果与其他研究结果基本一致，即TNBC新辅助治疗的有效率高于“非三阴”乳腺癌。多个研究均表明：在TNBC中，新辅助治疗获得pCR预示着患者预后可得到改善。因此，虽然没有对中位PFS等生存相关的数据进行报道，但伊沙匹隆单药用于TNBC新辅助治疗的疗效值得我们期待。在安全性方面，治疗毒副反应主要是感觉神经性病变和中性粒细胞减少。感觉神经性病变较为轻微，只有1例接受卡培他滨联合伊沙匹隆的转移性TNBC患者出现4级毒副反应。而3/4级中性粒细胞减少毒副反应，在卡培他滨联合伊沙匹隆治疗的患者中发生率较高，达70%。但总的来说治疗仍是安全可控的。

目化疗仍然是TNBC最主要的治疗方法，但并没有标准的治疗方案。蒽环类、紫杉类在TNBC的治疗中占据重要地位，但这两类药物在TNBC的疗效并不优于“非三阴”乳腺癌。临床前和临床的研究数据显示铂类在TNBC治疗中具有显著活性，可提高敏感性和反应率，因此铂类药物在TNBC中的应用重新受到关注。研究还指出BRCA1突变的TNBC患者对铂类药物治疗敏感。另外，有研究提示卡培他滨在TNBC治疗的疗效优于激素受体阳性的乳腺癌患者。而在各种类型的乳腺癌中，大多数研究均显示以卡培他滨为基础的联合治疗疗效优于单药卡培他滨治疗。这次大会Roché等报告了在TNBC中，卡培他滨联合伊沙匹隆治疗疗效优于卡培他滨单药。伊沙匹隆是近年来乳腺癌化疗的一个新药，可与微管蛋白结合，抑制肿瘤细胞有丝分裂，促进细胞凋亡。作用机制与紫杉类相似，但由于作用位点不同，具有更强的活性。单药伊沙匹隆在TNBC新辅助治疗中取得了较高的ORR，显示了伊沙匹隆在TNBC新辅助治疗中具有应用前景。

同时，Roché等还报道了Ⅱ期临床试验SOLTI-0701的亚组分析，该试验入组的乳腺癌患者均为HER-2阴性以及化疗不超过一疗程，随机分为两组，试验组为卡培他滨联合索拉非尼，对照组则为卡培他滨联合安慰剂，主要终点为PFS。两组中TNBC的总例数为53例（试验组20人，对照组33人），中位PFS分别为4.3个月 vs. 2.5个月，然而，试验组3度以上不良反应发生率显著高于对照组（75% vs. 48%），尤其是手足综合征的发生率（40% vs. 15%）。亚组分析表明，索拉非尼联合卡培他滨治疗组在改善PFS方面优于卡培他滨联合安慰剂组，且毒副反应轻微、可控。但由于这仅仅是亚组分析结果，病例数较少，因此在今年启动了索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。

近年来，研究显示分子靶向治疗与化疗联合治疗TNBC能取得更好的疗效。但单存的分子靶向治疗联合化疗治疗TNBC的临床研究仍比较少，目前多见的是进行亚组分析的数据。这次大会Roché等报道的TNBC亚组分析提示，索拉非尼联合卡培他滨治疗优于卡培他滨联合安慰剂，安全性良好。这为临床治疗TNBC提供了一个新的治疗策略。