作者：林少妍，马飞，徐兵河
单位：国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指人表皮生长因子受体2、雌激素受体和孕激素受体表达均为阴性的乳腺癌。TNBC中常见TP53缺失以及体细胞拷贝数突变，故而存在明显的基因不稳定性，相对其他类型的乳腺癌而言有较强的免疫原性。目前晚期TNBC主要的治疗手段是化学治疗，患者的5年生存率不到30%。TNBC患者亟需创新性的治疗手段，以降低该病的复发率和死亡率。近年来，免疫治疗，尤其是以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体（programmed death ligand 1, PD-L1）为靶点的单克隆抗体PD-1／PD-L1抑制剂，成为了恶性肿瘤治疗的热点领域。研究已发现，在包括黑色素瘤、非小细胞癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌细胞中存在PD-L1高表达，PD-1／PD-L1抑制剂在临床试验中针对多种癌症治疗也有了一定效果。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC治疗中的研究进展做一综述。
PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫治疗
PD-1定位于PDCD1基因上，属于CD28家族成员，主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞膜表面，部分肿瘤细胞表面也有表达，参与免疫翻译并发挥免疫抑制效应，其配体是PD-L1(CD274或B7-H1)和PD-L2(CD273或B7-DC)。PD-L1是由290个氨基酸亚基组成的跨膜蛋白，主要表达于成熟的CD4+细胞、CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，且在多种肿瘤细胞表面高表达，约20-30%的乳腺癌表达PD-L1,多见于TNBC；PD-L2是由274个氨基酸残基组成等跨膜蛋白，但仅巨噬细胞、树突状细胞及一些B细胞亚类上有所表达，发挥作用有限。PD-L1在正常组织中调节器官特异性耐受，在肿瘤组织中介导肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路可能通过诱导T细胞耐受、抑制T细胞增殖、抑制细胞因子分泌、阻碍抗原呈递过程等方式来协助肿瘤免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1信号通路，相对增强T细胞免疫效应的方法成为抗肿瘤免疫治疗的一个重要手段。
PD-1抑制剂与TNBC治疗
（1）Pembrolizumab与TNBC治疗：一项多中心非随机Ib期研究KEYNOTE-12公布了PD-1免疫疗法keytruda(Pembrolizumab)治疗TNBC的数据。在111例TNBC患者中，PD-1阳性率达58.6%，其中32例患者参与Pembrolizumab的安全性及抗肿瘤活性评估。治疗相关不良反应包括关节疼痛（18.8%）、疲劳（18.8%）、肌肉疼痛（18.8%）、恶心（15.6%），5例（15.6%）患者出现≥3级的毒性反应及治疗相关死亡。27例患者行抗肿瘤活性评估，整体反应率（ORR）为18.5%，其中1例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）为1.9月，中位总生存期（OS）为10.2月。在另一项II期临床研究KEYNOTE-086中，Pembrolizumab作为PD-L1阳性转移性TNBC一线治疗，展示出显著疗效以及较好的耐受性，ORR达23%，CR4%，PR19%，SD17%，PFS为2.1月，中位反应时间为8.4月。一项正在进行的III期研究KEYNOTE-119按1:1比例将既往接受过蒽环类或紫杉醇治疗且疾病进展的转移性TNBC患者分为两组，随机进入Pembrolizumab治疗组或者单药化疗组（包括卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或者长春瑞滨）。该研究将对比两组患者OS、ORR、疾病控制率(DCR)、PFS以及总缓解率等指标,预期于2019年5月完成。另一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（KEYNOTE-355），将纳入858位既往未接受过治疗或者治疗间期大于6个月的转移性TNBC患者。该研究将比较Pembrolizumab联合细胞毒药物与安慰剂联合细胞毒药物治疗的总缓解率、缓解期、疾病控制率等疗效指标及安全性指标，预期于2019年11月完成。
（2）Nivolumab与TNBC治疗：一项II期临床研究TONIC将50位接受了≤3线姑息治疗并且疾病进展的转移性TNBC患者随机分为5组，分别接受2周的诱导治疗，包括放疗、阿霉素（15mg·w-1）、口服环磷酰胺（50mg·d-1）、顺铂（40mg·m-2·w-1）以及空白对照组，随后接受3mg·kg-1 Nivolumab治疗。结果显示ORR为22%，包括1例（2%）CR，11例（22%）PR，1例（2%）SD，临床获益率为26%，中位反应时间为10.9月。初期结果显示接受阿霉素或者顺铂诱导治疗的患者或许能获得更好的治疗疗效。
PD-L1抑制剂与TNBC治疗
（1）Atezolizumab与TNBC治疗：一项I期、非盲、剂量递增的针对局部晚期或转移性TNBC的临床研究（NCT01375842）对接受Atezolizumab治疗的54位患者和21位患者进行了安全性和疗效评估，其中安全性评估的患者中39%存在PD-L1≥5%表达，而疗效评估的患者全部为PD-L1≥5%表达。疗效评估ORR为19%(2CRs、2PRs和3SDs)。63%患者出现药物相关副反应，11%患者出现3级毒副反应，1例出现4级肺炎。最常见的副反应包括疲劳（15%），发热（15%）和恶心（15%）。在一项研究Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇多线治疗转移性TNBC的I期临床试验中（NCT01633970），ORR为38%(3%CR、34%PR和44%SD)，且肿瘤PD-L1＋患者反应率更高。在此基础上，另一项研究Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性TNBC的双盲、随机、III期临床试验（IMpassion130）将纳入900位患者，对全部患者以及PD-L1阳性的患者进行PFS、OS、客观缓解率、缓解期、进展时间等疗效评估及安全评估，该试验预期2020年4月完成。
（2）Avelumab与TNBC治疗：一项Ib期临床研究JAVELIN公布了Avelumab治疗TNBC的数据，结果显示，58位TNBC患者ORR为5.2%，其中肿瘤表达PD-L1>1%的48位患者ORR因PD-L1表达情况而不同，分别为PD-L1≥1%的ORR是6.1%（33例），PD-L1≥5%的ORR是7.7%（13例），PD-L1≥25%的ORR是0%（2例）。患者中肿瘤相关免疫细胞表达PD-L1≥10%的ORR是22.2%。这提示PD-L1阳性TNBC患者或许更能从Avelumab治疗中获益。另一项III期临床试验A-BRAVE-Trial旨在研究Avelumab作为辅助治疗是否能延长TNBC患者以及PD-L1＋TNBC患者无疾病生存期（DFS）和OS。该研究纳入了335位完成了包括手术、新辅助治疗、辅助化疗（至少3疗程的蒽环类和3疗程的紫杉醇）或者放疗等根治性治疗的非转移性TNBC患者，预期于2023年6月完成。
（3）Durvalumab与TNBC治疗：一项I/II临床试验NCT02489448将研究以Durvalumab（500mg·w-1）联合白蛋白紫杉醇(100 mg·m-2·w-1)续贯 4周期密集型阿霉素(60 mg·m-2)和环磷酰胺（600mg·m-2）方案作为新辅助治疗的患者是否能获得更好的完全病理缓解以及其安全性评估。该试验预期于2019年10月完成[22]。GeparNuevo是另一项评估Durvalumab联合化疗治疗TNBC患者完全病理缓解的II期临床试验。患者接受2周Durvalumab（0.75g）单药＋12周白蛋白紫杉醇（125mg· m-2·w-1）联合Durvalumab（1.5g· 4w-1）＋4疗程表柔比星（90 mg·m-2· 2w-1）联合环磷酰胺（600mg·m-2· 2w-1）联合Durvalumab治疗。该试验已纳入50位患者且预期2018年3月完成，至今为止Durvalumab联合白蛋白紫杉醇续贯表柔比星／环磷酰胺并未增加治疗毒性。NCT02725489是一项对Durvalumab联合VigilTM疫苗治疗包括TNBC在内的局部晚期或转移性女性肿瘤进行安全性评估和疗效评估的临床试验。该试验预想通过VigilTM疫苗增加活化肿瘤相关T 细胞来促进PD-L1表达，联合PD-L1抑制剂Durvalumab增加抗肿瘤性，预期2020年6月完成。Durvalumab联合ADP核糖聚合酶抑制剂Olaparib或者血管上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂Cediranib治疗晚期TNBC的I/II期临床试验NCT2484404也正在进行，预期2019年12月完成。
小结与展望
免疫治疗作为一种新型的肿瘤治疗手段，在实体肿瘤治疗领域有潜在巨大的应用价值。基于上述多项多中心不同阶段临床试验及相关研究结果，抗 PD-1/PD-L1单抗的免疫疗法有望成为乳腺癌尤其是TNBC患者治疗的福音。然而仍有很多问题亟需解决：作为预测疗效的生物标记物仍不明确；治疗的时间以及耐受剂量；单药或者联合治疗模式的选择；治疗顺序的选择；药物最佳适用对象的选择，包括PD-L1表达状态、转移情况等；药物的不良反应等问题。随着这些问题的解决，PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌尤其是TNBC治疗中将会有更广阔的前景。
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