综述：睡眠障碍与代谢综合征

    肥胖的流行越来越普遍，美国 2-17 岁的未成年人中 17% 为肥胖者。肥胖的合并症，例如 2 型糖尿病的发生率也逐年增高。

    越来越多的流行病学证据表明，睡眠障碍（包括睡眠时间不足、片段化睡眠、生物钟紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）与代谢综合征存在关联，实验室证据也证实了二者之间的关联。此外相关研究也表明，未成年人代谢综合征发病率增加也与睡眠不足和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有关。

    来自美国芝加哥大学的 Koren 等学者总结了睡眠障碍与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病患病风险的关系，以及 1 型糖尿病患者中睡眠状况对血糖控制的影响，并且在综述中重点关注了未成年人群中睡眠与血糖波动的关系。该综述 2014 年 11 月在 Current diabetes reports 杂志网站在线发表。

    睡眠时间不足对代谢综合征的影响

    睡眠时间不足在成年人和未成年人均很常见。美国睡眠学会 2014 全国睡眠调查报告显示，美国 6-17 岁未成年人的睡眠时间比推荐的睡眠时间（学龄儿童（6-12 岁）<10 小时 / 天，青少年（13-17 岁）<9 小时 / 天）平均少 1-2 小时。夜班工作时间及总工作时间也有缓慢增加的趋势。越来越多的研究显示，睡眠不足及睡眠质量差可导致发生肥胖及 2 型糖尿病的风险增加。

    许多流行病学研究显示，睡眠不足（每晚实际睡眠时间小于 5 或 6 小时）可导致发生肥胖的风险增加，特别是当睡眠不足合并有其他睡眠障碍时相关性更为显著。同时，很多流行病学研究也显示，在排除肥胖因素后，睡眠时间不足与 2 型糖尿病的患病风险相关。

    睡眠时间与 2 型糖尿病的患病风险呈现“U”型相关，睡眠不足与睡眠时间过长（>8–9 小时 / 晚）都可导致 2 型糖尿病的患病风险增加，meta 分析也支持这样的结论。夜间觉醒、自我感觉睡眠不足或睡眠质量差、入睡或睡眠维持困难者，2 型糖尿病的患病风险增高。白天嗜睡和失眠症患者餐后血糖和胰岛素抵抗的程度更高。

    许多流行病学研究及 meta 分析结果显示，未成年人睡眠时间不足者（学龄儿童（6-12 岁）<10 小时 / 天，青少年（13-17 岁）<9 小时 / 天）发生肥胖的风险增高。睡眠和肥胖的关系对于男孩更为显著。睡眠质量差、睡眠障碍、睡眠时相延迟都会导致肥胖的风险增加。

    流行病学研究也显示睡眠时间与未成年人胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的发病风险有关。一些研究显示睡眠时间可影响健康未成年人的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。一项横断面研究显示，睡眠时间与胰岛素指数呈“U”型关系，即睡眠时间小于 5 小时和多于 10.5 小时的未成年人 IR 指数较正常睡眠者高 20%.一项来自中国天津的研究显示，睡眠时间少于 8 小时的学龄前儿童（3-6 岁）空腹血糖高于 10mg/dL 的比例更高。

    总之，以上研究可以证明成年人睡眠时间不足与胰岛素抵抗之间的密切联系，但是未成年人睡眠时间与葡萄糖的正常维持之间的关系需要更多的调查加以证实。

    实验性睡眠限制可导致糖代谢改变

    1999 年，一项发表于 Lancet 的研究结果首次证实了睡眠限制与糖代谢的关系：11 名健康成年男性连续 6 晚减少睡眠时间（从 9 小时至 4 小时）后葡萄糖清除率降低，餐后血糖增高。此后，很多研究也证实了类似的结果：睡眠限制可导致胰岛素抵抗，葡萄糖利用率降低，血糖水平升高。

    以上研究都是实验性的，受试者依从性好，相关变量（如饮食）得到了较好的控制。Robertson 等开展了一项研究，针对受试者在家中睡眠限制对糖代谢的研究。受试者在家中正常活动，采用手腕记录器记录每日活动和睡眠情况，每天人为减少睡眠 1.5 小时，3 周后胰岛素抵抗程度增高。

    未成年人睡眠限制也可能与胰岛素敏感性以及血糖水平有关。一项干预研究显示，青少年睡眠限制可导致胰岛素抵抗程度增高，而对空腹及餐后血糖没有影响。

    因此，干预研究的结果证实了在纵向流行病学研究中发现的睡眠时间不足与 2 型糖尿病发病率之间的关联是具有因果性的，即睡眠限制导致了胰岛素抵抗程度增加。

    此外，Buxton 等的研究发现，实验性睡眠限制导致的胰岛素抵抗能够被及时纠正，即使睡眠限制仍然存在，这说明睡眠限制与 2 型糖尿病发生之间存在其他调节机制。

    与成年人不同，在未成年人中进行的实验性睡眠限制并不能导致糖代谢的改变，说明未成年人更能够适应短时间的睡眠限制。总体上未成年人中实验性睡眠限制的研究很少，需要更多的在未成年女性以及肥胖者中观察二者之间的联系。

    睡眠和糖尿病患者血糖控制的关系

    睡眠不足或睡眠紊乱是 2 型糖尿病患者血糖控制差和糖化血红蛋白（HbA1C）高的原因。研究显示，睡眠不足与糖化血红蛋白增高有关，而且糖化血红蛋白与睡眠也有可能存在“U”型关系，即睡眠时间不足或过长均可导致糖化血红蛋白增高。睡眠质量差或者效率低都可导致糖化血红蛋白增高。

    1 型糖尿病患者中，关于睡眠与血糖的关系的研究还较少。一项研究显示，1 型糖尿病患者中睡眠不足者（<6.5 小时 / 晚）糖化血红蛋白水平较高，非快速动眼睡眠（NREM）N3 期（慢波睡眠）比例与糖化血红蛋白水平呈负相关。未成年 1 型糖尿病患者的睡眠时间显著延长，非快速动眼 N3 期的比例降低，而 N2 期的比例增加。

    一项研究认为，未成年 1 型糖尿病患者睡眠持续时间不影响血糖控制，但是非快速动眼 N3 期的比例与糖化血红蛋白水平呈负相关，而非快速动眼 N2 期的比例与血糖水平呈正相关。

    睡眠时间不足导致 2 型糖尿病风险增加的机制可能包括：内分泌改变；炎症反应；组织效应；表观遗传效应。例如：睡眠不足可导致血液中儿茶酚胺水平增高，其中的肾上腺素能够抑制胰岛素分泌并增加糖原的分解，并改变瘦素、生长激素释放肽以及肾上腺皮质激素的释放，这些激素能够影响胰岛素敏感性和糖代谢，从而导致胰岛素抵抗程度增高。睡眠时间不足能够通过影响 DNA 甲基化和去甲基化改变大鼠脑组织内基因转录，从而影响脑内的应激反应、昼夜节律以及基因表达。

    睡眠结构改变和睡眠片段化对代谢综合征的影响

    睡眠片段化来自于睡眠连续性的破坏，如情绪低落、不宁腿综合征、睡眠呼吸障碍、失眠以及其他环境因素。在健康成年志愿者中选择性地在非快速动眼 N3 期干扰睡眠，连续 3 个晚上后可导致胰岛素抵抗的糖耐量下降。在整个晚上干扰睡眠同样可降低胰岛素敏感性和糖代谢。

    睡眠片段化导致胰岛素抵抗的机制可能在于副交感神经系统兴奋性降低和交感神经系统兴奋性增高，从而抑制β细胞的胰岛素分泌，刺激肝糖原合成和脂肪分解，降低胰岛素介导的葡萄糖摄取。

    对于未成年 1 型糖尿病患者，睡眠片段化和多发惊醒提示可能有低血糖发生并需要检测夜间血糖。一些研究发现，1 型和 2 型糖尿病患者停留在快速动眼期、非快速动眼 N1 期及 N2 期的时间较多，而非快速动眼 N3 期的时间较少。

    昼夜节律改变对代谢综合征的影响

    哺乳动物全天的摄食和睡眠受到体内昼夜节律的调控，其调节中枢位于下丘脑视交叉上核。人体内各种代谢过程，包括葡萄糖耐量一天当中在不断变化，例如：葡萄糖耐量上午比晚上要高，同时也随着睡眠阶段的进展而改变。在深睡眠阶段（非快速动眼 N3 期），脑葡萄糖利用率降低，交感神经活动减少，迷走神经张力增加，垂体对促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的反应降低。

    昼夜节律改变能够影响神经内分泌活动，从而导致代谢综合征的发生。生物钟完全颠倒的夜班工人发生胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的风险更高。实验性的生物钟失调可增加胰岛素抵抗和炎性因子水平，而且生物钟失调和睡眠不足可产生协同作用导致更为显著的胰岛素抵抗和餐后血糖增高。

    昼夜节律失调能够增加 2 型糖尿病风险。喜欢晚睡的“夜猫子”们 BMI 指数更高，发生 2 型糖尿病的风险更高。在 2 型糖尿病患者中，“夜猫子”们糖化血红蛋白（HbA1c）水平较高。

    关于未成年人节律紊乱对代谢的影响的研究还较少。一项研究表明，青少年中昼夜节律紊乱者胰岛素分泌量和葡萄糖耐量减少。另一项研究表明，青春期少年中“夜猫子”体重较高。

    但是，青少年中白昼颠倒和生物钟紊乱的现象较为常见，这可能增加生命早期发生胰岛素抵抗的风险。目前，没有儿童昼夜节律与糖代谢之间关系的研究。

    阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对代谢综合征的影响

    阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea,OSA）是一种病因不明的睡眠呼吸疾病，由于间歇性的部分或者完全的上呼吸道气道阻塞影响了正常通气及睡眠结构，可导致间歇性低氧、高碳酸血症，和 / 或多种形式的睡眠障碍。

    阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的独立风险因素。OSA 主要通过两个机制影响糖代谢：睡眠片段化（sleep fragmentation）和间歇性低氧（intermittent hypoxemia）。间歇性低氧可在动物和人导致胰岛素抵抗。

    在健康成年人，OSA 可导致胰岛素抵抗以及继发的胰岛素分泌增加以保持血糖正常，当这种补偿机制失效时就可能发生 2 型糖尿病。交感神经系统激活是可能的机制，包括儿茶酚胺、C 反应蛋白、前炎性因子（TNF-alpha, IL-6）释放增加，肾上腺皮质激素水平增高，脂肪细胞因子水平（如 leptin）改变。

    对于未成年人，OSA 与胰岛素抵抗的关系并不清楚。目前仅有一项关于未成年人 2 型糖尿病患者发生 OSA 比率的调查，结果显示没有明显差异。这项调查所纳入的人群数量较少，未来流行病学研究需要纳入更多人群数量以明确未成年人发生 2 型糖尿病的关系。

    2 型糖尿病患者伴发 OSA（成年人呼吸暂停低通气指数 AHI≥5 次 / 小时）的比例较高，约为 58%-86%,而社区调查显示 OSA 的发生率约为女性 17%,男性 34%.一些研究证实，未经治疗的 OSA 与成年 2 型糖尿病患者血糖控制差有关。一项研究指出，在调整了可能的干扰因素之后，OSA 的严重程度与糖尿病患者的血糖控制好坏有关。另外研究还显示，2 型糖尿病患者伴发严重 OSA 发生糖尿病并发症的风险更高。

    结论

    睡眠紊乱，例如睡眠时间不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、生物钟紊乱在成年人中非常普遍；睡眠时间不足在儿童和青春期青少年中也很常见，随着肥胖流行，OSA 的发生率也越来越高。睡眠障碍以及睡眠片段化和睡眠结构改变，与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发病率升高有关联，也可导致 2 型糖尿病患者血糖控制变差。

    对于未成年人，越来越多的证据表明睡眠障碍与肥胖，胰岛素抵抗以及血糖调节紊乱有关，在 1 型糖尿病中使血糖控制变差。

    总之，应当采取措施减少睡眠时间不足和生物钟紊乱的现象，例如推迟高中早晨上学时间及强化对阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断和治疗。这样做有可能能够降低未成年人和成年人中 2 型糖尿病的发病率，以及降低 2 型糖尿病患者发生并发症的风险。