初治卵巢癌的维持治疗

目前FDA/NMPA已批准用于晚期卵巢癌一线含铂化疗达CR/PR后维持治疗PARP抑制剂有尼拉帕利和奥拉帕利。其中尼拉帕利基于PRIMA研究被批准用于全人群的维持治疗，而奥拉帕利基于SOLO1研究被批准用于tBRCA突变的患者人群。

2022年SGO大会公布了PRIME研究的主要终点。这是一项国内多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该研究是专门针对中国晚期卵巢癌患者的迄今为止最大型的临床研究，全国29家中心参与，共同验证了尼拉帕利在个体化起始剂量下用于晚期卵巢癌一线维持治疗的疗效和安全性，并且再次验证了尼拉帕利在全人群中的获益。

PRIME研究中的数据显示，中国晚期卵巢癌患者整体人群中尼拉帕利组的中位无进展生存期（mPFS）为24.8个月，而安慰剂组为8.3个月，降低了55%疾病进展或死亡的风险。而在大家都很关注的HRp组中，尼拉帕利组的mPFS为14.0个月，而安慰剂组为5.5个月，降低了59%疾病进展或死亡的风险。各亚组人群均有显著的PFS获益（数据见下图）。

与其他PARP抑制剂相比，尼拉帕利具有更强的PARP捕获活性，因此，在无论BRCA是否突变，HRd是否阳性的患者中，均能显著延长患者的PFS，该结果在PRIMA研究和PRIME研究中得到了双重验证。

还有一部分患者由于存在一些高危因素，在化疗阶段联合贝伐珠单抗使用，那么这部分患者是否可以从PARP抑制剂中获益呢？本次大会也公布了OVARIO研究的相关结果，OVARIO研究旨在探索尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断晚期卵巢癌维持治疗的安全性和有效性，不论生物标志物状态。在21年20SGO大会上已公布其主要终点，18个月的无进展生存率为62%。今年，该研究公布了更详细的研究结果，尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗ITT人群的mPFS为19.6个月，24个月无进展生存率为53%，而在HRp人群中，24个月无进展生存率达到了42%，尼拉帕利联合贝伐珠单抗或为HRp人群的维持治疗带来新的选择。（数据见下图）

奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为晚期卵巢癌一线维持治疗的PAOLA-1研究也在一线全人群患者中进行了探索，其主要研究结果显示该方案在全人群中分析时可显著延长患者的PFS，然而，亚组人群分析显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗在BRCA突变患者及HRd阳性患者中的疗效均优于贝伐珠单抗单药，而在HRp人群中两组的PFS没有统计学差异。贝伐珠单抗助力奥拉帕利在卵巢癌一线维持治疗中突破BRCA突变患者，但止步于HRd阳性患者。（数据见下图）

复发性卵巢癌的维持治疗

NOVA研究使尼拉帕利于2017年成为全球首个获批于铂敏感复发性卵巢癌患者（不论BRCA是否突变）维持治疗的PARP抑制剂。而在中国进行的尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床研究-NORA研究也在年2020ESMO大会上作为口头报告公布了主要终点，为中国卵巢癌患者（不论BRCA是否突变）个体化起始剂量下使用尼拉帕利进行维持治疗提供了数据支持。

复发性卵巢癌的治疗

QUADRA研究是一项全球大型的Ⅱ期临床研究，旨在评价尼拉帕利治疗接受过≥3线化疗后复发晚期卵巢癌患者的疗效和安全性。数据显示，该人群使用尼拉帕利治疗，疗效持久，中位疗效持续时间为9.4个月，中位OS为17.2个月。并且在不同的基因分型人群组中，尼拉帕利也都能带来获益。BRCA基因突变组人群的中位OS为26个月，HRd阳性和HRd阴性组的中位OS分别为19个月和15.5个月。另外，在治疗24周时，具有BRCA突变和HRd阳性的人群中，分别有38%和26%的患者有临床获益，在总人群中仍有19%的患者有临床获益。

基于QUADRA研究，FDA批准尼拉帕利用于HRd阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者或BRCA突变的铂耐药复发性卵巢癌患者的治疗。（数据见下图）

那么，尼拉帕利在BRCA野生型的铂耐药卵巢癌患者中是否可以获益呢？ANNIE研究是一项开放、多中心、前瞻性、单臂Ⅱ期研究，旨在研究尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效和安全性，为铂耐药复发性卵巢癌寻找新的治疗解决方案，于2022年登上了SGO会议口头报告的讲台。

该研究的入组对象为接受过一线或以上铂类药物化疗，且化疗耐药的上皮性卵巢癌患者，其中约70%的患者已接受过抗血管生成药物的治疗，中位化疗线数为5线，大多数病例是经历了多重治疗的复发卵巢癌患者。会议中公布了ANNIE研究的最终疗效和安全性数据：客观缓解率为50%（95% CI 33.8%~ 66.2%），中位无进展生存期为8.3月。在这些患者中，仅5位（12.5%）患者为BRCA突变，大部分患者（87.5%）患者为gBRCAwt。有研究显示（ChiCTR2000029654），安罗替尼单药用于铂耐药卵巢癌患者的ORR为31.2%，mPFS为5.3个月。抗血管生成药物所引致的HRDness状态可能是增敏PARP抑制剂，提高其疗效的重要原因，这一组合有望助力尼拉帕利在铂耐药患者中实现全人群获益。（数据见下图）

陈鲁教授总结

基于PRIMA/PRIME及NOVA/NORA研究，尼拉帕利实现了在一线或复发卵巢癌患者维持治疗上的全人群获益。基于ANNIE研究，尼拉帕利将有望在铂耐药患者中突破BRCA的枷锁。

专家简介

陈鲁教授中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

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