本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2015年第11期986页
作者单位： 中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州510120
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在世界范围内，子宫内膜癌是第六大常见的恶性肿瘤，每年约有290 000例新发病例。高收入国家的发病率（5.5%）高于低收入国家（4.2%），但是后者的疾病病死率却高于前者。至75岁时妇女患子宫内膜癌的累积风险在高收入地区是1.6%，在低收入国家是0.7%。这种差别与肥胖和缺乏体力活动的流行病学特点有关，这两个重要的高危因素在高收入国家普遍存在。肥胖的子宫内膜样腺癌患者预后较差。
在北美和欧洲，子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，位列乳腺癌、肺癌和结直肠癌之后的第4个最常见的女性恶性肿瘤。发病率随着预期寿命的延长而增加。2012年在欧洲估计有237 000例女性死于子宫内膜癌，是女性患恶性肿瘤死因的第8位。但是在欧盟，1940年前出生的女性其子宫内膜癌的校正死亡率正在下降。
在北美，子宫内膜癌位列最常见的癌症死亡原因的第7位，每年新发病例约55 000例，约 10 000例死于该病。2002年后，随着激素补充疗法中使用了联合雌激素和孕激素的方法，全球子宫内膜癌的发病率正在下降。在高收入国家子宫内膜癌发病率增加的主要原因是肥胖。
大部分子宫内膜样腺肉瘤从子宫内膜上皮内瘤变发展而来。浆液性和透明细胞癌是基因突变的结果，与p53突变相关。
1 筛查与诊断
尽管某些高危人群如Lynch Ⅱ型综合征患者可以通过子宫内膜活检或者在绝经后阴道超声来监测子宫内膜，子宫内膜癌的筛查意义是不大的。出现症状后，超声是首选的检查方法，子宫内膜厚度少于5 mm时其阴性预测价值高达96%。可以使用多种一次性器械进行子宫内膜活检。有些病例可以应用宫腔镜检查。宫颈狭窄或不能耐受操作者，可在麻醉下行宫腔镜检查和刮宫。盆腔触诊不满意者，可用阴道或腹部超声来评估附件病变。
子宫内膜活检病理报告至少应该包括肿瘤的组织类型和分化程度。应常规做胸部X线、血生化全项（肝肾功能）和血细胞计数检查。晚期患者测定血清CA125对随访可能有一定价值。对肝功能异常、临床发现宫旁或阴道侵犯的病例，应评估是否有远处转移。有高危因素的患者，腹部和淋巴结影像学检查对决定手术方式有一定帮助。怀疑有膀胱或直肠转移的病例，膀胱镜检和（或）直肠镜检查可能有帮助。
评估肌层浸润深度和宫颈累及的最准确手段是MRI和术中冰冻病理检查。在评估淋巴结转移方面，CT和MRI作用是相同的，但是两者均不能替代手术分期。
2 肿瘤预后高危因素
子宫内膜癌的高危因素包括：（1）G3级肿瘤（分化差）。（2）肌层浸润＞50%。（3）淋巴脉管间隙浸润。（4）非内膜样癌组织类型（浆液性、透明细胞、未分化、小细胞、间变性等）。（5）宫颈间质浸润。
3 分期
采用2009 FIGO手术分期（表1），采用放疗的病例仍可用FIGO 1971年的临床分期。
4 各期子宫内膜癌的治疗
4.1 Ⅰ期
4.1.1 手术分期步骤 （1）手术程序：FIGO推荐的程序是：腹部正中纵切口，打开腹腔后立即取盆、腹腔冲洗液，然后仔细探查腹腔内所有脏器。大网膜、肝脏、腹膜、子宫直肠陷凹和附件表面均需检查和触摸，探查任何可能存在的转移病灶，然后仔细触摸主动脉旁和盆腔内可疑或增大的淋巴结。标准的手术方式应该是筋膜外全宫及双附件切除术。附件外观即使正常亦提倡切除，因为可能会有微小浸润癌。普通病例没有必要切除阴道穹窿部，切除宫旁组织也没有任何益处。腹膜后淋巴结切除或取样见下述（3）。（2）应用腹腔镜问题：腹腔镜用于治疗子宫内膜癌治疗的安全性尚有争议。最近的研究表明技术娴熟的医师使用腹腔镜切除子宫和附件是安全的。经腹全宫切除术与腹腔镜辅助经阴道子宫切除（laparoscopically assisted vaginal hysterectomy，LAVH）和全腹腔镜子宫切除术（total laparoscopic hysterectomy，TLH）的主要并发症并没有差别，腹腔镜技术住院时间短、痛苦少、术后恢复快。若无腹腔镜禁忌证（如大子宫），可使用腹腔镜切除子宫和双附件，如需进行手术分期，可用腹腔镜同时进行淋巴结切除术。对于极度肥胖的患者，机器人腹腔镜也是一个选择。（3）淋巴结切除问题：尽管淋巴结状态是分期体系中的指标，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除的治疗价值仍有争议。常规进行选择性淋巴结取样的价值尚未确定，但对于有高危因素的病例还是需要进行系统性淋巴切除术。许多子宫内膜癌患者过度肥胖或年老，合并其他医学问题，所以在临床上必须判断患者能否耐受大手术。深肌层浸润或影像学检查提示淋巴结阳性是切除腹膜后淋巴结的指征，任何增大或可疑淋巴结也需切除。明确淋巴结状态可确定高危人群，利于制定合适的辅助治疗方案，因为Ⅲ期患者似乎能从化疗中获益。
腹主动脉旁淋巴结取样的指征包括怀疑腹主动脉旁及髂总淋巴结转移、有大块的附件病灶及增大的盆腔淋巴结、浸润肌层全层和高级别肿瘤。透明细胞癌、浆液性癌及癌肉瘤等亚型也是主动脉旁淋巴结取样的指征。
对淋巴结切除术的最低要求是：在所有患者中切除增大或可疑的淋巴结；有高危因素的患者（G3、深肌层浸润、宫颈浸润、浆液性或透明细胞癌）应该进行系统的盆腔淋巴结切除术和切除任何增大的主动脉旁淋巴结。
4.1.2 术后辅助放疗/化疗 大多数子宫内膜癌患者复发的风险较低，根据是否存在高危因素来确定术后是否需要辅助放疗。外照射放疗（external beam radiation therapy，EBRT）能够显著减少阴道和盆腔复发，但却不能改善生存率，还会增加远期并发症的风险。阴道后装放疗能很好控制阴道复发而不影响患者的生活质量。
已有多项研究不同放疗方法的疗效。总的来说，无论有无切除淋巴结，低危患者（Ⅰ期、G1或G2、无肌层浸润或浸润浅肌层）和仅有一个高危因素患者不需要辅助放疗；中危患者（至少有2项高危因素：年龄＞60岁、深肌层浸润、G3、浆液性或透明细胞癌、淋巴脉管间隙浸润）单纯阴道近距离照射比EBRT更具优势；高危患者（有3个或3个以上高危因素，Ⅱ期或Ⅲ期患者）辅助化疗加或不加EBRT的作用正在研究中。
4.1.3 术后孕激素治疗 术后常规增加孕激素治疗对提高生存率没有任何帮助。
4.2 Ⅱ期 临床上发现有明显宫颈浸润患者，一直以来都是推荐根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴切除术和选择性腹主动脉旁淋巴结切除术。但是该推荐并没有明确的文献支持。在仅有的几篇文献中，一篇回顾性文章表明在怀疑宫颈浸润的患者中，采用根治性子宫切除术并没有比单纯全宫切除或改良根治性子宫切除术有生存优势。ESMO-ESGO-ESTRO一致认为只要切缘阴性，简单的全宫切除和盆腔淋巴结切除术已足够。术前可行MRI扫描以明确是否有膀胱浸润和局部能否切除。如果淋巴结阴性，手术治疗的效果非常好，术后增加放疗没有好处。术后辅助放疗通常用于有淋巴结转移和（或）病变接近或累及切缘者。
也可以选择新辅助治疗后做简单的子宫切除术。
目前没有Ⅱ期患者术后辅助放疗的随机对照研究，但一项SEER研究显示根治性全宫切除或者单纯子宫切除术后增加辅助放疗能提高Ⅱ期患者的生存率。
如果因为肿瘤扩散而无法手术，可以采用和宫颈癌类似的治疗方法——全盆腔放疗和腔内近距离照射。
4.3 Ⅲ期 大部分Ⅲ期患者选择手术治疗，完整切除所有转移病灶，术后加盆腔外照射和（或）化疗。GOG#122的随机对照试验包括Ⅲ期、Ⅳ期和残留病灶大于2 cm的子宫内膜癌患者，比较术后全盆腔放射治疗与强化辅助化疗（多柔比星和顺铂共8疗程）的疗效。结果显示虽然两种方法的并发症发生率都比较高，但化疗能提高生存率（5年预期生存率42% vs. 53%）。以铂类为基础的辅助化疗（最近多用卡铂和紫杉醇）可以降低转移的风险，应用越来越多。回顾性研究显示在术后单纯化疗而没有外照射放疗的患者，其盆腔复发率很高。目前正在对外照射放疗、化疗和两者联合的作用进行临床研究。
最近一个包括4个多中心1269例的随机对照Meta分析，对Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜癌减瘤术后加化疗比加放疗增加了约25%的生存时间。加化疗患者的总生存期和无进展生存期也比加放疗者长。三药（顺铂/多柔比星/紫杉醇）方案和两药（顺铂/多柔比星）方案疗效没有明显差别。
累及附件的Ⅲ期患者必须进行全面的手术分期，手术标本必须由有经验的病理专家检查，因为可能同时存在原发于卵巢和子宫内膜的肿瘤。遇此情况需要根据每一个肿瘤的分期进行个体化处理。
因阴道或有宫旁浸润受累无法手术切除的Ⅲ期患者，最好选择盆腔外照射放疗作为初始治疗。待放疗结束病灶可以切除时，可行剖腹探查术将病灶切除。
4.4 Ⅳ期 对于以腹腔播散为主的Ⅳ期患者，能达到无病灶残留的减灭术才有益。有些患者新辅助化疗也是一个选择，特别是有腹水的患者。术后可考虑使用以铂类为基础的化疗。
有腹腔外转移证据的患者通常使用以铂类为基础的全身化疗，G1级和（或）雌激素受体阳性则可以采用激素治疗。晚期或复发患者选择联合化疗，多柔比星 紫杉醇 顺铂及卡铂 紫杉醇被证实为最有效的化疗方案，前者毒性较大。
两项随机试验比较了多柔比星单药与多柔比星联合顺铂的疗效。两项试验都证实了联合用药的优越性，提高了无进展生存率（progression-free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS），而且毒性反应可控。一项Ⅲ期随机试验比较了多柔比星 顺铂双药与多柔比星 顺铂 紫杉醇三药联合两种方案，三药联合能显著提高PFS，但是毒性太大，尽管使用了生长因子，还是出现了与治疗相关的死亡。
多项Ⅱ期试验研究了卡铂 紫杉醇两药方案用于晚期或复发患者，结果显示有效率为65%~75%，PFS约14个月。GOG 0209早期研究结果表明卡铂 紫杉醇疗效不比多柔比星 顺铂差，但是卡铂 紫杉醇方案患者耐受性更好，最近卡铂 紫杉醇化疗方案已成为Ⅲ/Ⅳ期内膜癌的标准辅助化疗方案。
Ⅳ期患者可选择盆腔放疗来控制局部病灶和（或）治疗如阴道流血、局部肿瘤压迫引起的疼痛、淋巴结转移导致的下肢水肿等症状。短疗程放疗（1~5次）对脑或骨转移有姑息性治疗效果。
4.5 靶向治疗 在手术、放疗和化疗已经改善了子宫内膜癌的预后同时，对肿瘤发生机制的深入研究促使针对癌细胞生存的分子通路，包括血管生成、DNA修复和凋亡为治疗靶点的药物的产生。肿瘤抑制基因PTEN（10号染色体上检出的磷酸盐和张力蛋白类似物）对维持正常细胞功能意义重大。PTEN突变导致了凋亡的减少，这种现象存在于高达83%的子宫内膜样腺癌中。突变使转录减少，从而导致了对磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制的减少，AKt活性的增加和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）功能失去控制。绝大多数子宫内膜癌mTOR活性增加。哺乳动物mTOR是一种调节细胞生长和凋亡的激酶。替西罗莫司、雷帕霉素和依维莫司是mTOR的抑制剂，而且都已经进行过单药Ⅱ期试验。研究发现它们能使44%转移或复发的子宫内膜癌患者病情趋于稳定。
任何组织的生长和维持都有赖于新生血管的生成。短距离的营养物质扩散对于维持细胞功能是足够的，但对于体积超过1 mm3的肿瘤，必须依赖生成新的血管。肿瘤细胞能产生血管生成因子，这些因子能促进新血管的生成诱导支持细胞募集。血管密度和诸多促血管生成的蛋白如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生的生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）都是包括子宫内膜癌在内的许多实体瘤预后不良的因素。VEGF是最有特征性的血管生成调节因子。VEGF和其他生长因子常过度表达常见于缺氧或炎症区域、或原癌基因激活或抑癌基因下调的情况下，VEGF过表达导致了内皮细胞增殖、凋亡减少、增加内皮细胞开窗。研究发现VEGF过表达与包括子宫内膜癌在内的大部分妇科恶性肿瘤预后不良相关。抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂等在子宫内膜癌中的作用目前正处于研究阶段。
有一个Ⅱ期临床试验第一次评价贝伐单抗单药用于复发性或者持续性子宫内膜癌的效果和毒性，该研究包括52例复发或持续性子宫内膜癌，其中7例（13.5%）获得临床缓解，21例（40.4%）疾病稳定6个月。
在另一个Ⅱ期临床试验将贝伐单抗引入紫杉醇和卡铂的方案中，用于晚期或复发的有可测量病灶的子宫内膜癌，15例患者中有14例在6个月内疾病无进展。替西罗利莫司（Temsirolimus）与贝伐单抗联合用于复发或持续性内膜癌能获得24%的反应率，但是不良反应却十分严重。
关于酪氨酸激酶抑制剂，一个Ⅱ期试验评价吉非替尼（Gefitinib）用于26例持续性/复发子宫内膜癌的效果和安全性。患者对这个治疗方案耐受性良好，但是效果却有限，需要进一步评价这个方案。欧洲正准备开展一个评价化疗 尼达尼布（Nintedanib）（ENGOT-EN1）的Ⅱ期随机对照试验。
子宫内膜癌患者经常存在PI3K通路异常。激素治疗对某些患者有效，但有证据表明在PI3K通路激活的患者中激素治疗无效。近期的一个Ⅱ期试验表明依维莫司（Everolimus）和来曲唑用于复发性子宫内膜癌，临床获益率为40%，客观反应率为32%。
细胞周期的失调节是癌症明确的特征之一。细胞周期依赖性激酶（CDKs）在调节G1/S期转变有着重要的作用。帕泊昔布（Palbociclib）是一个口服可逆性的CDK4/6的抑制剂，且毒副反应不明显。欧洲正在开展一项使用来曲唑±帕泊昔布用于复发性子宫内膜癌的Ⅱ期随机对照试验。
有数个研究评价HER2/neu 靶向治疗恶性度较高的子宫内膜癌亚型的疗效。但是，一个评价曲妥单抗单独用于晚期或复发且HER2阳性的子宫内膜癌的Ⅱ期试验入组的34例患者均无明显疗效。目前，一个评价卡铂/紫杉醇±曲妥单抗用于HER2阳性的晚期/复发的子宫浆液性乳头状癌的Ⅱ期随机对照试验正在招募患者。
5 特殊情况的处理
5.1 子宫切除术后诊断的子宫内膜癌 单纯子宫切除术后才诊断为内膜癌的处理有许多问题，尤其是附件未切除者。这种情况最常发生于因为盆腔器官脱垂而行经阴道全子宫切除的患者。应根据与引起子宫外扩散相关的高危因素如组织分级、肌层浸润深度等推荐术后的进一步治疗方案。G3级、深肌层浸润、有淋巴脉管受累（LVSI）者应再次手术切除附件并完成手术分期，或辅助盆腔外照射。G1或G2级、浅肌层浸润、无淋巴脉管受累者一般不需进一步治疗。
5.2 无法接受手术治疗的患者 病态性肥胖和严重心肺疾病是子宫内膜癌患者常见的手术禁忌证。腔内近距离照射可以达到超过70%的治愈率，在有提示淋巴结受累等高危因素存在的情况下可以联合盆腔外照射。放疗可较好控制Ⅰ期和Ⅱ期内膜癌，复发率低于16%。
对于分化好、有全身麻醉禁忌证和不宜放疗者可选用大剂量孕激素治疗。
5.3 年轻妇女子宫内膜癌的诊断 生育年龄妇女诊断子宫内膜癌应慎重，因为35岁以下的子宫内膜癌少见，而且G1级子宫内膜癌也易与重度子宫内膜不典型增生相混淆。应注意有无未发现的雌激素相关的疾病如颗粒细胞瘤、多囊卵巢或肥胖症。如果希望保留生育功能，可用醋酸甲地孕酮160 mg/d或醋酸甲羟孕酮500 mg/d等孕激素治疗。已有多个大样本研究显示孕激素治疗对于G1子宫内膜样腺癌和单纯不典型增生是安全的。病变可疑者应由有经验的病理科专家做出诊断。虽然有保留生育功能治疗成功的文献报道，但也有保守治疗后出现致命性复发的案例，推荐在完成生育任务后切除子宫和双附件。有大样本资料显示在局限于子宫内膜、G1级的子宫内膜样腺癌中保留了卵巢并没有增加与肿瘤相关的死亡率。
6 随访
治疗后必须严密随访。约75%的患者为有症状复发，约25%的患者为无症状性复发。大多数（65%~85%）的复发在初始治疗后3年内被诊断，其中40%为局部复发。常规应用Pap抹片和胸部X线照射随访的成本效价比并不高。在非放疗病例，患者可以通过定期随访来发现最早期的阴道复发，这部分患者可以通过放疗而获得很高的挽救治疗率。
两项系统性文献综述证实了随访的作用，总结出随访必须具有可操作性，以症状和盆腔检查为导向。低危患者可减少随访次数。鉴于复发率较低，可不做阴道细胞学检查，以降低医疗费用。肉眼观察已经足够，因为细胞学阳性也仅仅见于已经有症状性复发患者。
在随访过程中需注意发生第二肿瘤，有条件者进行与Lynch综合征相关的检测。
7 复发
根据初始治疗方法的不同，局部复发者可选择手术、放疗或两者联合使用。在决定治疗方案之前必须了解有无远处转移。由于越来越多的人初始治疗采用了手术治疗，放射治疗为阴道和中央型复发提供了一个有效的补救治疗措施。通常需要联合盆腔外照射与阴道近距离照射，使用影像学定位更为理想。大的复发病灶应该充分评估是否可以切除后行放疗。关于辅助化疗的问题GOG正在进行一项临床试验评价其作用。可以考虑给予手术治疗，尤其是初始治疗为放射治疗的患者。经过选择的合适病例行盆腔脏器廓清术的治疗效果与宫颈癌相似。
非局部复发的患者适用孕激素治疗（醋酸甲羟孕酮50~100 mg，1日3次或醋酸甲地孕酮80 mg，1日2～3次）。只要疾病仍然处于缓解或稳定状态就应当持续给予孕激素治疗。最大临床治疗效应在首次治疗后3个月或以上才会出现。对于晚期或无法通过手术或放射治疗治愈的患者，推荐给予以铂类为基础的化学治疗（顺铂 多柔比星或卡铂 紫杉醇）。几项靶向治疗试验正在进行中。
8 临床实践建议
8.1 术前必须得到明确的组织学诊断，有助于确定手术方式，区分高危或低危淋巴结转移风险。影像学检查可用于判断肌层浸润深度、宫颈受累和淋巴结是否增大。（证据等级C）。
8.2 对临床Ⅰ期的子宫内膜癌患者，淋巴结切除术对其总生存率和无复发生存率无影响。（证据等级A）。除非进行临床试验，淋巴结切除只适用于有高危因素患者的分期手术，支持其有治疗作用的证据很少，但筛选淋巴结阳性的患者进行辅助治疗是有意义的。（证据等级C）。
8.3 Ⅰ期子宫内膜癌患者，无论存在低、中或高危因素，术后辅助放疗可以减少盆腔复发，但不影响生存率。（证据等级A）。阴道近距离照射能有效减少具有高危因素患者的阴道复发。证据等级A。淋巴结阳性和晚期患者可以考虑采用盆腔外照射放疗以控制盆腔病变。（证据等级B）。
8.4 放疗时加化疗可以提高无进展生存期，但尚无证据证明可以延长总生存期。（证据等级A）。
8.5 对早期、高危患者使用辅助化疗仅限于临床试验。
8.6 Ⅲ期和腹腔残留病灶直径小于2 cm的患者，化疗优于全盆腔放疗。（证据等级A）。
8.7 子宫内膜癌的靶向治疗仅限于临床试验。
8.8 没有证据支持应用辅助孕激素治疗。（证据等级A）。
8.9 高危和晚期子宫内膜癌患者应尽可能由妇科肿瘤专家来处理，并有多学科专家参与。（证据等级A）。
8.10 制定辅助治疗方案应考虑多数子宫内膜癌患者年老体弱的身体状况。（专家共识）。
9 指南的更新和存在问题
9.1 关于治疗分类 FIGO指南的治疗按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ来推荐，但是子宫内膜癌为手术分期，治疗前并没有足够的证据来进行分期。NCCN将治疗前患者分为肿瘤局限于子宫体、侵犯到宫颈和超出子宫3种情况来处理更为合理。
9.2 关于高危因素 指南提到的几种高危因素，实际上，高危因素是指会影响预后但在分期中又没有得到体现的因素，在前文列出的高危因素中（2）肌层浸润＞50%和（5）宫颈间质浸润在分期中已有体现，不应该放在高危因素中。
9.3 关于肿瘤侵犯宫颈的手术方式 一直以来对侵犯宫颈的子宫内膜癌患者都是推荐根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴切除术和选择性腹主动脉旁淋巴结切除术，NCCN也是如此推荐。新版FIGO指南根据欧洲几个肿瘤协会的意见和回顾性文献，认为只要切缘阴性，行简单的全宫切除和盆腔淋巴结切除术已足够。笔者认为，当宫颈和宫腔同时存在肿瘤病灶时，术前（甚至术后）难以区别原发肿瘤是宫颈或宫体，术前对于侵犯宫颈的患者，至少行改良根治性（即次广泛）子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，但是阴道的切除长度不需要太长，1 cm左右即可。
9.4 关于化疗方案 新版指南明确提出卡铂 紫杉醇化疗方案已成为Ⅲ/Ⅳ期内膜癌的标准辅助化疗方案。因为有证据表明卡铂 紫杉醇化疗方案与多柔比星 顺铂方案疗效相当，但毒性更低。
9.5 关于靶向治疗 新版指南以较大篇幅介绍了靶向治疗的相关研究进展，看到了一些苗头，但多数仍处于临床研究中。
9.6 关于保守治疗 新版指南明确提出了对年轻希望保留生育功能患者，可用醋酸甲地孕酮160 mg/d或醋酸甲羟孕酮500 mg/d等孕激素治疗。同时也提出了局限于子宫内膜、G1级的子宫内膜样腺癌中保留卵巢并没有增加与肿瘤相关的死亡率的文献。
9.7 子宫内膜癌处理流程图 笔者根据NCCN 2015 指南总结了一个流程图（图1），供大家比较参考。
（2015-10-12 收稿）
