周朝和秦朝时期 参见：月氏人、乌孙、羌人
月氏人，战国（公元前475年—公元前221年）时期活动于河西走廊到塔里木盆地的广大地区，秦（公元前221年—公元前206年）汉之际最为强盛。公元前176年前后，受匈奴的攻击，被迫向伊犁河流域迁徙，驱走那里的塞人而居其地。
乌孙，最初活动于河西走廊。秦末汉初，受月氏人的攻击而依附于匈奴，后在匈奴的支持下，袭击月氏人，并将其逐出伊犁河流域。
羌人，最初活动于黄河中上游地区。春秋（公元前770年—公元前476年）战国时期，一部分羌人经河西走廊，沿祁连山、昆仑山向西迁徙，从而在新疆留下了足迹。匈奴人，主要是在公元前176年前后进入新疆的。 两汉时期 参见：西域三十六国、汉匈百年战争、汉朝治疆历史、西域都护府、西域长史
汉人，是较早进入新疆地区的民族之一。 西汉王朝征服西域是从讨伐匈奴开始的。匈奴是秦汉之际在中国北方草原地区活动的一个实力强盛的游牧民族，初弱，后强盛。汉朝对北方地区，包括西域的统一管辖，结束了该地区长期以来诸游牧部落不相统属的分割局面，为后来全国性的统一局面形成创造了条件。
汉武帝刘彻为了打败匈奴，巩固其统治，决定“通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌，月氏”。为此他先派张骞两度出使西域，以加强同西域诸地的联系，共同对付匈奴。张骞西使加深了中国对西域的了解，密切了两地之间政治、经济联系，扩大了汉朝在西域诸地的政治影响，为汉朝征服西域创造了条件。
公元前121年，汉军大败驻牧在河西走廊一带的匈奴军队，汉朝在此先后置武威、张掖、酒泉、敦煌四郡。
汉武帝又命李广利于太初元年（前104年）、三年两伐大宛（在今中亚费尔干纳盆地），使西域的许多城国相继臣服于汉。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。前101年，汉朝在在天山南部的轮台、渠犁等地驻兵数百人进行屯田，并设“使者校尉”地方官员统领之，后“使者校尉”改称“护鄯善以西使者”。
公元前60年，西汉中央政权在乌垒城（今轮台县境内）设立了“西域都护府”，新疆正式成为中国领土的一部分。 以后，或为官、或从军、或经商，进入新疆的汉人连续不断。
因匈奴内争，其主管西域的日逐王先贤掸率万余众降汉，汉使护鄯善以西使者郑吉迎之，匈奴在西域的统治力量随之瓦解。于是汉廷使护鄯善以西南道诸地的郑吉“并护（车师以西）北道，故号曰都护”。西域都护是西汉政府在西域设置的最高军政机构，治乌垒城（今新疆轮台东北），“镇抚诸国，诛伐怀集之”，并“督察乌孙（在今新疆伊犁河流域）、康居（在今哈萨克斯坦境内巴尔喀什湖与咸海之间）诸外国动静，有变以闻，可安辑安辑之，可击击之”。
西汉时期，随着东西方经济文化的交流传播，极大地带动促进了西域社会经济的进一步发展。西域的农作物胡麻、蚕豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相继传入内陆，被誉作“天马”的大宛马、乌孙马、各种毛皮也通过“丝绸之路”源源不断地进入到中原地区。同时，中原地区的丝绸和丝织品也传入西域并经此西传欧洲。此外，伴随着屯田士兵而传入西域的还有先进的生产工具和农业经验，如铁铧、铁锄等铁制农具及代田法，还有掘井技术和冶铁技术等。
西汉末，外戚作乱，王莽篡权，内陆政局不稳天山南北各地复陷入分裂割据状态。
东汉初年，匈奴南下，重新统治了西域各地。公元73年，东汉王朝派遣大军攻伐北匈奴，其中汉将窦固、耿忠等率部出酒泉，于天山一带击败匈奴呼衍王部，占据伊吾（今哈密市）。同时，窦固部将、时任假司马的班超受命顺天山南麓西行收复失地，班超在西域各地人民帮助下，南征北战，有力地稳定了西域的政治局势，后受封为西域都护“定远侯”。班超在任期间，还派甘英等人于公元97年出使大秦（东罗马帝国），其使团足迹曾抵达波斯湾，使东西方之间的交往联系得到进一步发展。 魏晋时期 参见：高昌、后凉
魏晋南北朝（公元220年—公元589年）时期，是中国民族大融合时期，各民族迁徙往来频繁，又有许多古代民族进入新疆，如柔然、高车、哒、吐谷（音：玉）浑等。
魏黄初三年（222年），魏继承汉制领护西域，在伊吾（哈密）置宜禾都尉，在高昌（吐鲁番）设“戊己校尉”， 在车师后部赐其王守（署理）侍中官职，号大都尉，后又置西域长史管理西域各民族。
265年，司马炎代曹魏建立西晋，在西域设立了戊己校尉和西域长史等管理机构。东晋咸和二年（327年），割据河西的前凉张骏攻取伊吾，划属敦煌郡，以参军索孚为伊吾都尉。咸和四年设立高昌郡，隶属沙洲（今敦煌），此为高昌按内陆行政设官之始。永和元年（345年）征服焉耆，张骏还派军队伐龟兹、鄯善、于阗，中央集权在西域地区进一步巩固。
东晋太元八年（383年）前秦将军吕光受命率7万余众讨平西域。苻坚淝水之战兵败后前秦瓦解，吕光据有姑臧（今甘肃武威）于太元十一年（386年）称大将军、凉州牧。太元十四年（389年）吕光称三河王，后改称天王，史称后凉。统治范围包括甘肃西部和宁夏、青海、新疆一部分。
另外十六国时期维吾尔人祖先丁零人翟辽在今天河南黄河南岸建立的政权国号魏，史称翟魏，392年为后燕慕容垂所灭。这些政权都试图保持对新疆诸藩的控制。最终鲜卑的北魏重新统一中国北方，控制了今天新疆东南的一部分。疏勒、于阗、龟兹和且末等政权控制了西部，而中央吐鲁番附近则被北凉的延续者高昌所统治。
东晋隆安四年（400年），河西李皓占据敦煌。西凉建立不久，驻军玉门、阳关以西诸城，控制西域。 南北朝时期 参见：柔然、高车
柔然，是北方草原古老民族东胡人（中国古族名）后裔，五世纪初兴起于蒙古草原，公元402年建立了强大政权，同北魏争夺西域。 太平真君三年（442年），北魏灭北凉，西域诸国降附北魏，高昌王麴嘉及其子孙多次受北魏册封。太延元年至末年（435—439年），西域各国遣使向中原朝贡，使臣连年不断。随着北魏势力进一步扩大，太和十二年（488年），北魏置伊吾郡。
永熙三年（534年），北魏分裂为东魏、西魏，后被北齐、北周取代。中央王朝不再控制西域。
高车，亦称敕勒、铁勒，最初游牧于贝加尔湖及鄂尔浑河、土拉河流域。公元487年，高车副伏罗部首领阿伏至罗与其弟穷奇率所属十余万部落（户）西迁， 在车师前部（今吐鲁番交河故城）西北建立高车国。（本字无法显示：“口+厌”）哒，起于塞北（古指长城以北地区），五世纪末东进塔里木盆地，南攻月氏，建立政权，并越过帕米尔高原，曾一度控制南疆部分地区。吐谷浑源于鲜卑（中国古族名），四世纪初自辽东（泛指辽河以东地区）西迁，逐渐控制了今甘南（甘肃南部地区）、四川和青海地区的氐（中国古族名）、羌等民族，建立政权。
南北朝末期，西域出现了社会大动荡和民族大融合的局面。5世纪末，吐谷浑和柔然开始分别侵入新疆南部和北部，中原政权（北朝）逐渐丧失对此地的控制。 隋朝时期 参见：突厥、西突厥、吐蕃
隋唐时期（公元581年—公元906年），中央政府加强对新疆的统治。 突厥、吐蕃等古代民族对新疆历史进程产生了重要影响。突厥是公元六世纪到八世纪活跃于中国西北和北方草原的古代游牧民族。公元552年突厥首领土门打败柔然，以漠北（蒙古高原大沙漠以北地区）为中心建立了西至咸海、东抵大兴安岭、横亘中亚的突厥汗国，统一了西域。 583年突厥分裂为东西二部，为争夺汗权争斗不休，新疆属西突厥。
隋朝统一中原，隋炀帝即位之初，就派遣吏部侍郎裴矩到张掖、武威主管与西域的互市，了解西域民情。 隋朝从突厥人手中夺取了西域东部，又灭吐谷浑，公元608年，隋军进驻伊吾，建筑城郭，设鄯善（今若羌）、且末（今且末西南）、伊吾（今哈密境内）三郡。 把行政区扩大到今若羌、且末和青海湖西、兴海县东一带。大业五年，炀帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27国首领使者，到张掖觐见，盛况空前。大业六年，设立鄯善（今若羌）、且末、伊吾三郡，在伊吾城之东北设柔远镇。开始之后中原王朝经营西域。 唐朝时期 参见：唐朝治疆历史、安西都护府、北庭都护府、喀喇汗王朝、高昌回鹘、回鹘
公元七世纪初，唐朝代隋而兴。公元630年，原属西突厥的伊吾城（今哈密）主率所属七城归顺唐朝，唐朝设西伊州（后改称伊州）。
公元640年，唐朝发兵攻下了高昌城，于该地置西州，又于可汗浮图城（今吉木萨尔）设庭州；同年在高昌设安西都护府，后迁至库车，改置为安西大都护府。统安西四镇：龟兹、疏勒、于阗、碎叶（今吉尔吉斯斯坦的托克马克市），辖境相当今新疆及哈萨克东部、吉尔吉斯北部楚河流域。自显庆元年（656年）至麟德元年（664年），这期间，是武则天为皇后辅佐高宗到垂帘听政阶段。在之后的二十年间，唐军发动了对西突厥的一系列远征，唐高宗发大军分南北两道进攻西突厥，一举灭掉了西突厥，在657年西突厥彻底投降，西突厥领土全部为唐所有。显庆、龙朔年间（661-663年），唐军平定西突厥，辖区扩大至今阿尔泰山西至咸海及葱岭的东西各部直至阿姆河两岸城的诸城邦国包括今新疆大部分。670年安西四镇被吐蕃攻占，693年武周再次占领。唐朝咸亨元年（670年），安西都护府治所移至碎叶城。
唐朝打败西突厥后，统一了西域各地，公元702年，唐朝又在北庭（现吉木萨尔）设立了北庭都护府，管辖天山以北地区。 后又升为北庭大都护府，管理天山北麓及新疆东部地区的军政事务，而安西大都护府管理天山南部和葱岭以西的广大地区。
吐蕃是藏族的祖先，六世纪末兴起于青藏高原，占领青海后，开始与唐朝争夺西域。 唐朝中后期，吐蕃政权加紧了对西域的进攻，一度占领了新疆大部分地区，由于回鹘汗国的西迁，866年吐蕃最终退出了西域。840年，回鹘由蒙古高原西迁而来，建立了以吐鲁番为中心的西州回鹘政权和以喀什噶尔为中心的喀喇汗王朝，这两个王朝与当时的于阗王国共同组成了西域地区三个并立的政权。
唐玄宗年间（公元712年—公元756年在位），唐朝又在两大都护府之上设“碛西节度使”，是当时全国八大节度使之一。
公元755年，中原地区爆发“安史之乱”（唐代安禄山、史思明发动的叛乱），大批驻守西域的唐军调往内陆，吐蕃乘机占领南疆及北疆部分地区。 八世纪中叶，东、西突厥汗国相继灭亡，其后裔融入了其他民族之中。
公元840年，大批回鹘人进入新疆。回鹘，原称回纥，是铁勒（中国古族名）诸部之一。最初活动于色楞格河和鄂尔浑河流域，后迁居土拉河北。公元744年，发展壮大了的回鹘于漠北建立政权，并两次出兵帮助唐朝中央政权平息“安史之乱”。公元840年，回鹘汗国因自然灾害侵袭、统治集团内讧及黠戛斯（中国古族名）的进攻等原因而崩溃，其部众大部分向西迁徙。其中一支迁往今吉木萨尔和吐鲁番地区，后建立高昌回鹘王国；还有一支迁往中亚草原，分布在中亚至喀什一带，与葛逻禄、样磨等民族一起建立了喀喇汗王朝。自此，塔里木盆地周围地区受高昌回鹘王国和喀喇汗王朝统治，当地的居民和西迁后的回鹘互相融合，这就为后来维吾尔族的形成奠定了基础。
唐朝中央政府对西域各地实行的是藩汉分别管理制度，即在汉民集中居住的伊州、西州和庭州等地，行政上采用与内陆一样的府、州、县、乡、里管理制度；经济上推行“均田制”（唐朝田制）与“租庸调制”（唐朝赋税制度）；军事上实行“府兵制”（唐朝军事制度）。非汉民聚居区，则设置“羁縻府州”，即继续维护当地本民族首领的行政管理制度，冠以唐朝都护、都督、州剌史的名号，允其以旧俗治理其部众。 参见：高昌、黑汗王朝、喀喇汗王朝、于阗
9世纪中叶后，吐蕃和回鹘都衰落下来，这一地区进入混战时期。 9世纪之后的中原王朝无暇顾及西域，西域出现了几个国家并列存在的局面。其中主要有高昌、黑汗王朝和于阗等地方政权。 840年漠北回鹘汗国覆灭高昌与喀喇汗王朝后，由西迁西域的回鹘人汇同其他操突厥语诸族建立地方政权。于阗是古老的塞人居地。唐亡后，于阗尉迟王族执政，与中原地区往来密切，因曾受过唐朝册封而自称李姓。
九世纪末十世纪初，伊斯兰教经中亚传入新疆南部地区。十世纪中叶，信仰伊斯兰教的喀喇汗王朝发动了对于阗佛教王国历时四十余年的宗教战争，于十一世纪初灭亡于阗，把伊斯兰教推行到和阗地区。十四世纪中叶起，在察合台汗国（蒙古成吉思汗二子察合台在西域建立的藩属国）的强制推行下，伊斯兰教逐渐成为察合台汗国的蒙古人、维吾尔人、哈萨克人、柯尔克孜人、塔吉克人等信仰的主要宗教。十六世纪初，伊斯兰教最终取代佛教成为新疆的主要宗教。 参见：西辽、察合台汗国、叶尔羌汗国、窝阔台汗国、察合台汗国、准噶尔汗国 两宋时期 黑汗王朝在10世纪和11世纪控制今新疆西部，同一时期回鹘的一支在新疆中部定居。
回鹘人落居西域及其建立的这些地方政权与中原王朝关系十分密切，喀喇汗王朝的统治者就自称“桃花石汗”，意即“中国之汗”，表示自己是属于中国的。1009年，占领于阗地区的喀喇汗王朝派出使臣向北宋进献方物。1063年，北宋册封喀喇汗王朝可汗为“归忠保顺（本字无法显示：“石+后”）鳞黑韩王”。北宋建立后第三年，高昌回鹘就派遣使者42人前往北宋进贡方物。
于阗系塞人居地。唐朝以后，于阗尉迟王族执政，与中原地区往来密切，因曾受过唐朝册封而自称李姓。公元938年，后晋高祖遣张匡邺、高居诲出使于阗，封李圣天为“大宝于阗国王”。北宋初，于阗使臣、僧人向宋朝进贡不断。 西辽时期 参见：西辽
1124年，辽朝皇族耶律大石率众西迁，征服新疆地区， 在占据西州回鹘和黑汗国旧地后，向西扩展到阿姆河流域。1132年先后征服了西州回鹘政权、喀喇汗王朝、阗王国三个地方政权，统一了西域建立建立西辽政权， 一批契丹人（中国古族名）由此进入新疆。西辽政权，一称“喀喇契丹”，“喀喇”意为“黑”，故汉文又称“黑契丹”。西辽成为中亚霸主后，当地众多部族成为其附庸。耶律大石仍沿用辽朝政治制度管理政事，倡行汉儒文化，笃信佛教，但是不排斥其他宗教，赋税较轻。因而，这一时期，中原汉文化在中亚一度获得光大，“契丹”这一名称时至今日仍是中亚、西亚及欧洲部分语言称呼中国的代名词。 蒙元时期 元朝时期成吉思汗完成对天山南北的政治统一。 十三世纪初，成吉思汗率军进入新疆后，击败了西辽，统一了西域地区。把他征服的地方分封给其子孙。 西域大部分地区为成吉思汗次子察合台的封地即察合台汗国。另外元朝在今伊犁河流域曾设置阿里麻里（阿力麻里）行省，但不久就并入察合台汗国。又在阿姆河南岸曾设立行省，后并入伊利汗国。今乌鲁木齐一带曾设置别失八里行省，后一度被察合台汗国占据，后期重新成为元朝的辖地。
回鹘人进一步同化、融合了部分契丹人、蒙古人。 1271年忽必烈建立了元朝，西域统归元朝政府管理。
蒙古汗最初设立“达鲁花赤”（蒙古官名，意为镇守官）、“别失八里等处行尚书省”等军政管理机构，对西域进行军政管辖。元朝建立后，在发展西域各地社会经济的同时，在吐鲁番地区设立提刑按察司，以后，又在吐鲁番等地建立交钞提举司（印钞机构）和交钞库等机构，设置“别失八里元帅府”以总管派往该地的“新附兵”（元朝以俘降的南宋士卒组成的军队）屯垦事务，派兵到和阗、且末等地屯田，在别失八里设立冶场“鼓铸农具”。在畏兀儿（元朝称回鹘为“畏兀儿”）地区实行“计亩输税”。 明朝时期 参见：瓦剌、俄力思军民元帅府、哈密卫
14世纪下半叶，明朝建立时在西域处于退缩状态，在今克什米尔东北和藏西设置俄力思军民元帅府；1406年， 又设立哈密卫，任用当地世族首领为各级官吏统辖当地军政事宜，维持商贸通道安全，对西域地区实施羁縻控制。
而此时的西域地区并存东察合台国、吐鲁番王国、叶尔羌汗国、哈密王国、瓦刺汗国等政权，均为蒙古贵族后裔，其中以东察合台国最为强大，1543年叶尔羌汗国取代了东察合台国的地位成为了西域地区的实际统治者。明朝政府为了统辖西域管理，特在哈密设卫，哈密卫作为明朝政府管理西域地区的最高行政和军事机构起着一定的作用。
洪武三年（1370年）察合台汗国灭亡后其后裔建别失八里，都城在别失八里（今吉木萨尔北破城子），永乐十六年（1418年）迁都亦力把里（今伊宁）。15世纪中叶，吐鲁番部强大，1472年，哈密等卫所一度被吐鲁番攻破，诸卫内迁，后复，1514年再度被并，15世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明朝最后放弃新疆，退守嘉峪关。明朝中叶，东察合台汗国演变为叶尔羌汗国。
瓦剌，是明代对漠西蒙古的总称，初分布于叶尼塞河上游地区，后不断向额尔齐斯河中游、伊犁河流域扩展。十七世纪初，逐渐形成了准噶尔、杜尔伯特、和硕特、土尔扈特四部。十七世纪七十年代，准噶尔占据伊犁河流域，成为四部之主，并统治南疆。 清朝时期 参见：和卓、清朝治疆历史、回疆、准噶尔、大小和卓叛乱
清朝初年，西域为蒙古准葛尔部所统治，其首领为噶尔丹，他利用武力兼并了蒙古和硕部和厄鲁特部，并把土尔扈特部排挤到了俄国的伏尔加河流域。
1697年，清军击败了准噶尔，控制了新疆东部。18世纪初，准葛尔贵族乘机作乱，乾隆皇帝于1755年派出平叛大军，最后彻底消灭了准葛尔汗国，统一了西域。 乾隆帝把这片土地命名为“新疆”，取因“故土新归”之意。
准葛尔平定后，穆斯林教派的头面人物伊敏和依沙克，史称“大小和卓”于1757年又在库车成立了“巴图尔汗国”公开与清政府抗衡，分裂中国。1759年清政府派兵直捣大小和卓的大本营叶尔羌和喀什噶尔，再次平定了这次叛乱，统一新疆。 从此完全确立了清朝对新疆的稳固统治，回部之前在准噶尔暴力统治之下。而准噶尔部被灭族也直接导致新疆及中亚部分完全伊斯兰化。
1762年设立的“伊犁将军”统一行使对天山南北各地的军政管辖，官府驻地在“惠远城”（今霍城县境），分设都统、参赞、办事、领队大臣管理各地军政事务。清朝政府依据“因地制宜”、“因俗施治”的原则，对天山北部汉、回族居住区实行郡县制管理；在伊犁地区和天山南部各地维吾尔族中维持当地的“伯克制”，但是伯克（突厥语音译，地方官吏称号）的任免权归于中央，并严格实行政教分离；对蒙古族和哈密、吐鲁番地区的维吾尔族则实行“扎萨克（蒙古语音译，意为支配者）制”，即册封王、贝子、公等世袭爵位。清朝政府在官员的任用方面还采取了以满族为主、各族官员并用的政策；经济方面，推行以农业为主，农牧并举的经济措施，采取减轻赋税，确定财政定额补贴制度等。清朝统治时期，新疆的社会经济得到了稳步的发展。
1771年流放在伏尔加河流域的蒙古土尔扈特部落在其首领渥巴锡的带领下，历经八个月的磨难回到了中国，结束了长达近一个半世纪的流亡生活。
1755—1757年，清朝统一西北地区，解除了哈萨克汗国来自准噶尔贵族的威胁。大、中、小三个玉兹，曾先后表示归顺清朝，部分牧民迁回阿勒泰、塔城、伊犁地区放牧。清朝平定准噶尔后，要求归附的不仅仅是哈萨克和布鲁特，葱岭以西的各部落，如浩罕、今新疆西部的巴达克山、帕米尔、布哈尔、山克、塔什干、爱乌罕（阿富汗）等纷纷表示归附。
十八世纪六十年代以后，清朝政府为进一步加强新疆边防，从东北陆续抽调满、锡伯、索伦（达斡尔）等族官兵驻防新疆，他们成为新疆少数民族中的新成员。以后，又有俄罗斯、塔塔尔等民族移居新疆。至十九世纪末，新疆已有维吾尔、汉、哈萨克、蒙古、回、柯尔克孜、满、锡伯、塔吉克、达斡尔、乌孜别克、塔塔尔、俄罗斯共13个民族，以维吾尔族为主体，形成了新的多民族聚居分布格局。
1820年到1828年，大和卓之孙张格尔在浩罕封建统治者与英国殖民者怂恿支持下，3次潜入南疆发动叛乱。
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