糖尿病血脂异常及其治疗

中国医科大学附属盛

作者：张大庆　赵水平　文章号：W059684   

糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，是冠心病的独立致病因素，大血管疾病并发症是糖尿病病人的主要死因[1]。糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的3倍以上。糖尿病病人血脂异常极为常见，而且有研究提示血脂异常对糖尿病人群发生大血管并发症特别是冠心病有显著作用，所以目前主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。

1．病因学研究   

1型和2型糖尿病病人均有较高的冠心病发病率，胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究(IRAS)发现糖尿病患者的颈总动脉和颈内动脉内中膜厚度明显增加，且与其血脂异常密切相关[2]。已有研究证明糖尿病病人的颈动脉内中膜厚度与冠心病事件发生率相关[3]。Lasko M等对313例2型糖尿病患者进行7年随访研究，发现低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，高水平的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL—C)，甘油三脂(TC)是2型糖尿病患者发生冠心病的独立危险因素[4]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[5]对3055例2型糖尿病痫人(平均年龄52岁，无与动脉粥样硬化相关的其它疾病)平均随访7．5年，其中有335例发展成心肌梗死或心绞痛，发病率为11%。此研究结果显示，2型糖尿病病人中低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)浓度升高、HDL—C浓度下降，以及TG与冠状动脉疾病密切相关。Lamarche等研究发现：空腹胰岛素水平。载脂蛋白B(apoB)水平、小而密低密度脂蛋白驵固醇(sLDL—C)是2型糖尿病患者发生缺血性心脏病的重要危险因素[6]。早年临床研究发现1型糖尿病患者在55岁以前有35%死于冠心病[7]。

2．发病机制   

未经治疗的1型糖尿病病人常见TG升高。胰岛素能够抑制脂肪酶的活性，1型糖尿病病人由于缺乏稹岛素而脂肪酶活性增加，产生了大量游离脂肪酸与高血糖其同为肝脏合成VLDL提供充分的原料。胰岛素缺乏导敛脂蛋白脂酶活性减低，使TG在周围组织清除减低，从而产生高TG血症[8]。此外，未经治疗的1型糖尿病痫人可有LDL—C升高，HDL-C下降，伴有脂蛋白结构成分的异常。胰岛索的应用可降低LDL-C、TG的水平，升高HDL—C的水平[9]。   

2型糖尿病往往在疾病的亚临床期就已存在在血脂异常，表现为TG、VLDL浓度升高，HDL-C浓度降低．以及sLDL的增加[29]，类似于家族性混合型高脂血症的表型。2型糖尿病病人的血脂异常不能单纯通过血糖控制而得到纠正。Haffer在san Antonio的人群研究中发现1／4的糖尿病病人是由于胰岛素抵抗所致，1／4的病人是由胰岛素缺乏所致，一半病人二者皆有之。胰岛素缺乏或抵抗导致脂肪组织释放大量的游离脂肪酸进入肝脏，为肝脏合成VLDL提供原料[10]，同时胰岛素依赖性脂蛋白脂酶活性下降，从而减弱了VLDL颗粒的清除[11]，最终导致TG浓度的升高。TG浓度的升高，作用于HDL颗粒的肝脏甘油三酯脂酶活性亦升高，HDL—C的代谢加速，则HDL—c的浓度下降[12]。正常人血浆TG的水平与sLDL密切相关，说明血浆TG的水平影响LDL亚型的分布[13]。新近研究表明，在2型糖尿病患者中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)显著增加了HDL的胆固醇酯(CE)向LDL的转运，直接促进了sLDL的生成；同时，CE向VLDL转运亦增加。VLDL是sLDL的特异性前体，因此，CETP亦可通过间接途径增加sLDL的生成[14]。   

由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较普通LDL颗粒更具有致动脉粥样硬化作用[15]，在精尿病病人中sLDL的致动脉粥样硬化性已得到证实[16]。   

2型糖尿病病人的脂蛋白的分布和代谢异常与其高血糖状态密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶在赖氨酸残基上糖化，ApoB糖基化引起LDL的化学修饰，修饰后的LDL易于氧化且与LDL受体结合减少，而转为经“清道夫”途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进动脉粥样硬化的发生、发展[17]。   

2型糖尿病病人由于存在高血糖、高胰岛素和胰岛素抵抗，导致自由基生成增加和抗氧化防御系统功能减弱，产生氧化应激。氧化应激又可进一步损伤胰岛，增强胰岛素抵抗，升高血糖，并导致脂质的过氧化[18，19]。氧化应激从多方面影响脂质的代谢，加速糖尿病大血管并发症的发生。

3．糖尿病血脂异常的治疗   

糖尿病可通过多种机制导致血脂异常，从而加速了糖尿病病人动脉粥样硬化的进程，增加糖尿病病人大血管并发症的危险性，使冠心病成为糖尿病病人的主要死因，所以对此类病人进行积极、综合地降脂治疗是大有益处的。

3．1  饮食控制、适量运动，保待理想体重   

有研究观察到[20]，高脂饮食与糖尿病患者血清中LDL-C水平密切相关，而且饱和脂肪酸的摄入与血清总胆固醇的水平亦呈正相关。美国糖尿病协会(ADA)建议此类病人尤其是肥胖病人应该接受医学营养疗法(MNT)[21]和运动疗法[22]。食物中的饱和脂肪酸比例应降低，并建议饮食中用单不饱和脂肪酸来代替饱和脂肪酸。美国心脏病学会认为有冠心病的糖尿病病人通过MNT最多能降低LDL-C达15～25mg／dL[23]。如果有冠心病高危因素的糖尿病病人血LDL—C水平超出正常范围就应采取联合治疗。当TG达到10mmol／L时应严格限制脂肪摄入和避免饮酒。

3．2  控制血糖水平    

高血糖对糖尿病病人发生血脂异常起重要作用。所有降糖药物只要能有效控制血糖就可改善糖尿病病人血脂异常，降低TG、LDL—C的水平(达10%～15%)，并可改善LDL的成分，因此有益于减少糖尿病病人发生冠心病的危险性[24]。

3．3  抗氧化治疗   

虽然氧化应激在2型糖尿病病人的胰岛素抵抗、血脂异常中占有重要地位并与糖尿病并发症密切相关，但对氧化应激在血糖调节及预防糖尿病并发症中的作用却一直被忽略。有研究表明对糖尿病病人进行抗氧化治疗将有利于改善胰岛素抵抗，减少氧化脂蛋白的生成，减轻致动脉粥样硬化的作用，如补充维生素E 100IU／d可提高血中谷光甘肽的水平，降低脂质过氧化，这对糖尿病病人可能是有益的[25，26]。但维生素等传统的抗氧化剂的疗效尚未得到充分论证，目前研究表明，他汀类和血管紧张素转换酶抑制剂类药物亦具有抗氧化作用，为临床上进行抗氧化治疗提供了新的思路。

3．4  药物调脂   

对4549位受试者(包括2034．例糖尿病患者)进行评估[27]，发现LDL—C升高10mg／dL即可使患冠心病的危险性增加12%，HDL—C降低10mg／dL亦可使患冠心病的危险性增加22%，这说明对糖尿病病人进行积极的调脂治疗是大有益处的。目前，尽管尚无在糖尿病人群中进行降脂预防冠心病事件的临床试验，但一些大规模的临床试验包括了部分糖尿病病人。4S研究包含了202例糖尿病病人，对该研究进行回顾性分析发现辛伐他汀能够降低糖尿病病人发生冠心病的危险性达55%，且较普通人群更为有效[28]。CARE研究包括了586例糖尿病患者(占研究总体的14%)，发现普伐他汀在糖尿病患者中亦具有显著的降低冠脉事件的作用[29]。同时，有研究表明他汀类药物亦可通过降低甘油三脂或非降脂作用来降低人群发生糖尿病的危险性[30]。赫尔辛基心脏研究包括了无冠心病的糖尿病人群，发现贝特类降脂药物亦有相同作用[31]。Steven A等[32]对糖尿病血脂异常的药物治疗进行费效分析发现：糖尿病病人无论有无冠心病或冠心病危险因素。只要血脂异常达到治疗标准．接受药物调脂治疗将会获得良好的远期疗效，且有合理的费效比。

    美国糖尿病学会规定[33]：成人糖尿病病人理想的LDL-C、HDL-C、TG水平分别为<2．6mmol／L、>1．2mmol／L、<2．3 mmol／L。对无心血管病、无周围血管病的糖尿病病人当LDL-C>2．6 mmol／L进行MNT疗法．当LDL-C>3．4 mmol／L可开始进行药物治疗。对于已有上述疾病的糖尿病病人LDL-C>2．6 mmol／L就应同时进行。MNT和药物治疗。糖尿病病人存在多种血脂异常，处理各种血脂异常原则亦不尽相同。根据各种血脂异常对糖尿病病人发生冠心病的危险性不同，应首先处理LDL浓度的升高及成分的改变。他汀类药物已经过多个大规模临床试验验证是一种安全有效的调脂药物，故应作为首选，如果疗效不理想则可加用胆酸螯合剂即树脂，但该药有可能刺激VLDL合成而导致TG的升高。其次应着重升高HDL-C浓度，加强体育锻炼、减肥保持理想体重、改变不良生活方式如戒烟等对升高HDL-C的浓度有重要意义，尽管烟酸是最强的升高HDL-C的药物，但由于其与他汀类药物合用会增加肌溶解的危险性，而且会增加胰岛素抵抗导致高血糖，所以烟酸类药物只能在必要时使用。再次是降低TG的浓度，良好的血糖控制将明显降低TG，贝特类药物可通过过氧化体增殖激活受体(PPAR)α来减少VLDL的生成．亦可增加脂蛋白脂酶的活性，从而降低TG[34]。此类药物和大剂量的他汀类药物对高水平的TG有较好疗效。

    对糖尿病病人进行积极、恰当、综合的降脂治疗具有重要意义。