重症肌无力（MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体系统参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）的自身免疫性疾病。其中眼肌型重症肌无力（oMG）特指肌无力症状仅局限于眼外肌，而全身型重症肌无力（gMG）则是指除眼外肌外，无力症状还累及骨骼肌系统。现将与oMG相关的研究进展综述如下。
1．oMG的发病机制
眼外肌从组织形态、电生理、生化代谢和免疫反应等方面均不同于骨骼肌，也可能正是这些特性决定了其在MG中的易感性。首先，眼外肌中的AChR包括胚胎型和成熟型，而骨骼肌中仅有成熟型，两型的区别在于胚胎型包含γ亚单位，而成熟型则表达ε亚单位；其次，眼外肌肌纤维中80%为的单神经支配肌纤维（SIFs），其余20%为眼外肌特有的多神经支配肌纤维（MIFs），其中前者的终板形态及微小终板电位（MEPP）波幅与骨骼肌相似，而后者则根本不具备动作电位，运动幅度仅仅取决于终板电位所致突触后膜去极化的程度；再次，眼外肌接受神经刺激的激活频率与眼球位置相关，可达100-600Hz之间，而骨骼肌的激活频率通常仅为5Hz，最多不超过150Hz，这就使得眼外肌的安全因子（SF 即神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作电位的差值）远远低于骨骼肌；最后，与眼外肌的高代谢相关的高血流量导致局部免疫细胞和抗体数量的增加，而调控补体活化的补体调节因子，如膜辅助蛋白（MCP）、衰变加速因子（DAF）、膜反应性溶解抑制物（MIRL）和补体受体1相关蛋白y（Crry）等表达和活性却不及骨骼肌。
oMG的发展有赖于抗AChR CD4+T细胞的活化，及其与B细胞相互作用产生高亲和力的特异性AChR抗体。Wang等研究发现，尽管oMG和gMG患者的抗AChR CD4+T细胞均能识别所有的AChR亚单位，但对于亚单位上抗原多肽的识别仍存在一定差异，其中oMG患者对于γ亚单位和ε亚单位上抗原多肽的识别范围就分别多于和少于gMG患者；进一步的研究还发现，oMG患者抗AChR CD4+T细胞对于抗原多肽的识别并不稳定，同一病人不同时期的检测结果不尽相同，且细胞反应强度普遍偏低，而gMG患者抗AChR CD4+T细胞识别抗原多肽的数量随病程逐渐增加，反应持久和稳定，强度也远高于oMG患者。病理检查则证实，oMG患者的骨骼肌中可以检测到免疫球蛋白和补体的沉积，并可导致AChR数量的减少，出现与gMG相同的终板电位和超微结构改变。上述实验提示，oMG患者可能在一定程度上仍然保留部分免疫耐受机制，但随着细胞反应的逐渐稳定和持续增强，最终出现骨骼肌症状并转化成为gMG，与之相关的免疫机制仍有待于深入的研究。
2 oMG的临床表现和辅助检查
oMG在任何年龄均可起病，而相对的发病高峰则是十岁之前的儿童和四十岁之后的男性，超过50%的MG患者以oMG起病，其中10-20%可以自愈，20-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50-70%中，绝大多数（>80%）可能在起病2年内发展成为gMG。通常上睑下垂在oMG患者中最为常见，可累及单侧或双侧，多不对称且时有波动，其次为眼肌麻痹和复视。由于中枢神经系统能够通过额外增加神经元刺激以代偿无力的一侧，因此可导致健侧肌肉的过度收缩（即所谓Hering法则），而与之相关的体征可能有助于oMG的诊断，例如用手将oMG患者下垂眼睑上抬，健侧眼裂变小；而双眼凝视时，健侧出现分离性眼球震颤等。此外上述症状还可合并眼轮匝肌无力，其体征包括下睑外翻、“兔眼征”和“巩膜露白征”等，在这种情况下高度怀疑oMG。
为明确oMG的临床诊断，须进一步完善相关辅助检查，如抗胆碱酯酶药物试验、血清AChR抗体检测和电生理检查等。抗胆碱酯酶药物可使用静脉内注射氯化腾喜龙，通常起始剂量1mg，1分钟后根据症状变化情况可增加3-4mg，之后每分钟均可增加剂量直至总量达10mg，如仍无症状改善，则判定为阴性，其敏感性高达95%，副作用有胃痉挛、腹泻、心动过缓和晕厥等，其中后两者的发生率仅为0.16%，相对禁忌症包括心率失常和支气管哮喘。在gMG患者中AchR抗体检测的敏感性可达90%以上，而在oMG中仅为50%左右；大约30-40%的血清AChR抗体阴性gMG患者存在肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，而在oMG患者却鲜有表达；此外各种抗体检测在Lambert-Eaton综合征、炎性神经病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和服用D-青霉胺等患者中均存在假阳性结果，因此对于oMG的诊断存在很大局限。相关的电生理检查主要包括重复神经刺激（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG），检查前半日应停用抗胆碱酯酶药物。其中RNS检查可在75%左右的gMG患者中出现异常衰减，而在oMG患者中检出率却低于50%；尽管SFEMG是目前诊断MG最为敏感的方法，但在oMG患者中，其阳性率因检查部位不同而存在明显差异，如骨骼肌仅为60%左右，额肌和眼轮匝肌可达60-80%，而提上睑肌则达到100%。oMG中骨骼肌SFEMG异常并非预示向gMG的转化，但其检查正常者，临床症状却很有可能仅局限于眼外肌。
3 oMG的鉴别诊断
oMG首先应与单纯累及眼外肌而不影响瞳孔的疾病相鉴别，如滑车、外展和部分动眼神经麻痹、核间性眼肌麻痹、一个半综合征、Graves眼病、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）以及眼咽型肌营养不良（OPMD）等。其中Graves眼病的限制性眼外肌无力与oMG患者较为相似，但无上睑下垂症状，如在Graves眼病中出现上睑下垂，则提示可能合并oMG；CPEO属于线粒体脑肌病，系线粒体单一大片段缺失所致，表现为对称性的上睑下垂和眼肌麻痹，并伴有近端肢体无力，部分可有家族史；OPMD属于进行性肌营养不良症，系三核苷酸重复片段扩增突变所致，表现为不对称性的上睑下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢体无力，有家族遗传史；而其余病变则可能波及脑干，并通过由此产生的中枢神经系统症状和体征加以鉴别。除MG外其它影响神经肌肉接头的疾病，如Lambert-Eaton综合征、先天性肌无力综合征、肉毒中毒和有机磷中毒等，均极少出现单纯的眼部症状。此外还须注意检查与oMG相关或可能并发的疾病，如胸腺瘤、甲状腺素异常以及风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和恶性贫血等自身免疫性疾病。
4 oMG的治疗
oMG的治疗目标包括：⑴改善眼部临床症状，⑵防止转化成为gMG。目前最常使用抗胆碱酯酶药物如溴吡斯的明等改善临床症状，起始剂量为30-60mg 3次/日，之后可逐渐加量至90-120 mg 4-6次/日，仅有20-40%的oMG患者能够达到较为满意的疗效，副作用包括消化道痉挛、腹泻等，发生率可达34%。单独使用抗胆碱酯酶药物并不能改变oMG的自然病程，也无法有效地防止向gMG的转化，因此仍须合并其它治疗措施。
皮质类固醇类药物可能通过抑制抗AChRCD4+T细胞反应、减少特异性AChR抗体产生、以及促进神经肌肉接头终板结构和AChR重新合成等途径发挥作用。尽管多数回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如强的松治疗新近发生的oMG患者，相比于单纯使用抗胆碱酯酶药物或无治疗者，既可以明显改善眼部症状，又能够有效地预防起病2年内向gMG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照的研究结论。强的松起始剂量依照症状情况在25mg/隔日到50mg/日之间选择，或者从10-20mg 1次/日起，每3日增加5-10mg，直至症状改善或达到60-80mg/日。通常2-4周症状明显改善后开始缓慢减药，每2周减少5-10mg，3-6个月时间减至最小有效维持剂量2.5-10mg/日，过快减量可能导致复发。多数病人需常年维持低剂量用药，当维持剂量大于0.25mg/kg/日时，可能增加类固醇药物的并发症，如糖尿病、骨质疏松、感染、胃肠道出血和高血压等。病程较长的oMG患者，由于其转化为gMG的危险性相对很低，因此治疗使用最低有效剂量，以改善临床症状为主。
对于少数症状没有改善或不能耐受皮质类固醇副作用的oMG患者，可参照gMG患者的治疗方案使用免疫抑制药物。常用的硫唑嘌呤主要通过干扰嘌呤代谢，影响T、B细胞增殖，抑制促炎细胞因子的产生。通常起始剂量2.5-3mg/kg/日，维持剂量1-2mg/kg/日。临床观察表明使用硫唑嘌呤不仅能够改善症状、减少皮质类固醇药物的用量，而且也能有效地的防止向gMG的转化。常见的副作用包括粒细胞和血小板减少、转氨酶升高、胃肠道不适、感染等。其它免疫抑制药物如环孢霉素、环磷酰胺、FK-506等极少在oMG患者中使用，而血浆交换和大剂量免疫球蛋白作为短期治疗措施亦不推荐使用。
胸腺切除术在oMG的治疗中备受争议，目前多以术后自发缓解情况作为评价手术效果的指标。除明确合并胸腺瘤外，一般不主张在oMG患者中开展胸腺切除手术，特别是对于青少年患者。但也有少数学者认为oMG胸腺切除术防止gMG转化的意义可能更甚于改善临床症状，而目前的相关研究中，手术时机的选择可能影响了试验结果，因此主张在oMG发病早期即行胸腺切除手术，并通过前瞻性随机对照试验深入探讨。
本文及昨日推送的《重症肌无力发病机制及治疗的回顾与展望 述评》作者均为： 唐都医院神经内科 李柱一
图片来源：www.medscape.com
联系客服
