手足口病是肠道病毒引起的急性传染病，以5岁以下儿童多见，大多数症状轻微，预后好，但少数重症起病急、病情变化快、病情凶险，特别是EV71感染引起的，死亡率较高。2011年卫生部颁布首部专家共识，起重要的指导意义，但是许多研究表明该共识有明显的局限性，本文参考共识及对文献进行复习，对EV71所致的重症手足口病的死亡预警症状体征及其出现时间进行讨论。
作者：广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
来源：医学界儿科频道
手足口病（Hand, Foot, and Mouth Disease, HFMD）是一组肠道病毒（主要包括柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型）引起的以发热和手足口部皮疹为特征的儿童急性传染病。如果出现神经系统受累、呼吸和循环功能障碍等表现称为重症手足口病，死亡率极高。由于重症HFMD病情变化迅速，难以把握，如果不能对临床分期的症状和体征细致入微的观察和及时处理，常常错过最佳治疗时间窗导致患儿死亡。
先来看一个手足口病死亡病例
2013年09月05日某育儿论坛一篇名为《4岁男童因小小皮疹被无良医院活生生的医死在医院了》，公开是视频显示2013年 08月13日17:22:26患儿随着爸爸走进某医院门诊还活蹦乱跳；17:40:37到17:45:22在等待静脉点滴时视频显示患儿仍在哭闹和反抗；18:18:59在进行第二瓶点滴时患儿开始出现呕吐，随后立即出现昏迷、嘴唇发白、全身皮肤发紫、抽搐和呼吸停止；随后抢救和转入ICU，次日晚八点多抢救无效宣告死亡。1小时内从基础生命体征无明显改变到病情迅速恶化需要基础生命支持，24小时左右死亡。其后证实为手足口病EV71感染引起，其病情变化之迅速令人猝不及防。
本文对2011年卫生部手足口病临床专家组[1]拟定的《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》（简称2011专家共识）进行讨论，反思专家共识中临床分期对早期发现重症手足口病的有利与不利因素。对文献进行复习，讨论EV71临床症状体征及其出现时间对死亡的预警。
重症HFMD的主要病原体及流行情况
2008 年以来手足口病成为中国丙类传染病中发病数和死亡数最高的疾病，统计 2008 至 2012年手足口病死亡病例发病至死亡时间中位数为 3.5d，死亡病例中肠道病毒 71 型 （ EV71 ）检出率 93. 7% （1 617/1 737）。EV71被认为是继脊髓灰质炎病毒后最值得重视的嗜神经性肠道病毒感染后的病例在短时间内可出现显著的神经精神症状及体征， 或神经源性肺水肿等严重并发症， 甚至死亡。近10余年， EV71 在亚太地区蔓延流行。
EV71是嗜神经性肠道病毒，研究表明EV71感染病例死亡原因为脑干器质性破坏，导致脑干功能衰竭，且尸体解剖未见其他脏器的炎症、出血（肺出血除外）、坏死等病理改变。国内外研究证实，脑干是EV71主要的攻击靶点。2011专家共识也指出，重症手足口病多由EV71感染引起，病情凶险，病死率高。
EV71临床分期及重症病例早期识别（据卫生部2011年专家共识）
分期
临床表现
第1期
（足口出疹期）
主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹(斑丘疹、丘疹、小疱疹)，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例。绝大多数病例在此期痊愈。
第2期
（神经系统受累期）
少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1~5 d内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。
第3期
（肺功能衰竭前期)）
多发生在病程5 d内。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高．外周血白细胞(WBC)升高．心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。
第4期
（肺功能衰竭期)）
病情继续发展．会出现心肺功能衰竭．可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5 d内。年龄以0~3岁为主。临床表现为心动过速(个别患儿心动过缓)，呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现。肺水肿不明显。出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。
第5期
（恢复期）
体温逐渐恢复正常。对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。
EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型：
症状
描述
持续高热
体温(腋温)大于39℃，常规退热效果不佳。
神经系统表现
现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。
呼吸异常
呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30~40次/min(按年龄)，需警惕神经源性肺水肿。
循环功能障碍
冷汗、四肢发凉、皮肤花纹。心率增快（>140—150次/min。按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（>2 s）。
外周血WBC计数升高
外周血WBC超过15*10^9/L，除外其他感染因素。
血糖升高
出现应激性高血糖，血糖大于8.3 mmoL/L。
对2011年专家共识的异议
经过近年重症HFMD的救治，国内专家共识出了多个版本，对早期识别EV71感染重症病例产生非常重要的影响。但是，我们面临一个事实：急诊总有个别病情变化迅速，甚至措手不及！而且，临床中绝大部分病例的病情并没有按照共识中的分期进行演变，专家共识中的重症病例的早期临床表现并没有特异性，在临床应用实施困难。
韦丹等[2]对14例EV71死亡病例尸体解剖病例特征与临床症状、病程特点进行回顾性研究。专家共识中共涉及28个症状和体征，研究的14例死亡病例中，专家共识中10个症状和体征未被发现或记录。研究发现从出现神经系统症状到死亡的平均时间为42.42±30.20小时，而相比之下，从出现基础生命体征异常到死亡平均时间为6.18±6.06小时（最短仅10分钟），两者存在显著性差异！也就是，对于EV71引起的重症HFMD来说，神经系统症状相对于基础生命体征来说，更具有死亡预警作用！如果仅关注患儿的基础生命体征，而没有早期对有死亡预警作用的神经系统体征进行细致入微的观察，极有可能导致诊治延误。研究还指出，4期惊厥与2期的抖动、惊跳在研究中几乎同时出现，虽然各自的神经定位及其临床表现不尽相同，但惊厥发作影响因素不单一，应该将其纳入专家共识2期的观察指标中较为合理。此外，在专家共识中2期有中度意识障碍的嗜睡表述，在4期有不分程度意识障碍表述，没有对意识障碍严重程度进行具体分级。临床上，意识障碍有不同程度的表达，如轻度意识障碍可表述为意识模糊、疲倦和思睡；中度意识障碍可见嗜睡和谵妄；中度意识障碍表现为昏睡及各种程度的昏迷。因此，建议专家共识中应该对意识障碍进行具体分级并相应表述于不同分期中。附表：
2011版专家共识中涉及28个症状和体征，主要为基础生命指标、非特异性症状体征，以及意识障碍、惊跳、惊厥等部分神经系统症状体征。然而，由于这些指标在中国临床一线的实际操作中受患儿状态与医疗设备不足等因素而具有局限性。李佩青等[3]对54例EV71重症病例穷尽HFMD及EV71感染重症病例的93项症状和体征，发现生命体征指标出现异常的病例不足50%！对于重症病例早期发现死亡预警症状和体征显得非常重要，特别是生命体征外的临床观察指标，以便更全面的了解疾病进展程度，做好干预准备。他们的研究发现：出现超高热、 顽固休克、 深昏迷、 超高心率和持续超高血压者， 神经系统定位主要在延髓和部分下丘脑， 6 h 内死亡； 出现眼球共济失调、 呼吸共济失调、 咽反射减弱/ 消失、 肺渗出、呼吸节律异常和血压升高者， 神经系统定位于交感神经、 中脑与延髓， 12 h 内死亡； 出现焦虑不安、 疲倦思睡、 肢体抖动、 惊跳、 呕吐、 皮疹、 发热者， 距离死亡超过 24 h。
表 2 中的症状和体征在距死亡 24 h以上出现， 可将其作为进入医学观察的补充指标； 距死亡24 h 内出现的症状和体征， 可作为进入 pICU 或高级生命支持预警状态的补充指标； 距死亡 12 h 内出现的症状和体征， 可作为高级生命支持预警状态的补充指标， 缩短患儿心肺神经功能再评估时间间隔， 合理干预， 并做好提供高级生命支持的准备， 同时利于患儿家属充分告知病情进展及严重程度。特别是当表 2 所示症状和体征出现时， 将预示死亡逼近， 需给予高级生命支持。
2014年11月，一篇关于中国手足口病的流行病学特征的文章[4]，发表在世界权威医学期刊《柳叶刀：传染病》杂志上。文章基于5年间中国疾控中心记录的720万例手足口病监测数据，运用“大数据”方法反映出手足口病之凶险，并基于大数据推断出手足口病的“死亡预警”，得到业内高度评价。然而，柳叶刀观点与上述两个研究及其相关作者积累6年的71例病例临床数据出现矛盾，大数据的“魔力”失灵。相关提问信函获《柳叶刀》采纳、原文作者回复表示放弃原观点。
参考文献
[1]卫生部手足口病临床专家组. 肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识. 中华儿科杂志, 2011,49:675-678.
[2]韦丹, 蒋敏, 欧维琳, 等. 感染肠道病毒71型14例死亡病例病理特征与临床分期反思. 中国循证儿科杂志, 2013,8:81-86.
[3]李佩青, 李薇, 黄宇戈, 等. 肠道病毒71型感染重症54例症状体征及其出现时间对死亡的预警. 中国循证儿科杂志, 2014:338-344.
[4]Li P, Wang N, Ma W, et al. Hand, foot, and mouth disease in mainland China. Lancet Infect Dis, 2014,14:1042.
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