·协和内科大查房·
张 炎1，曾 勇2
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2心内科，北京100730
通信作者:曾 勇 电话:010-69155001，E-mail:zengyong1999@medmail．com．cn
【关键词】系统性红斑狼疮、冠状动脉、心肌病变
患者，女性，16岁，因“间断发热4年余，活动后胸闷5个月”于2010年4月30日收入北京协和医院住院治疗。
患者2006年出现高热伴双侧颈部淋巴结肿大及畏寒、寒战，予抗病毒和糖皮质激素治疗后转为低热，仍有淋巴结肿大，外院淋巴结活检诊断为“亚急性坏死性淋巴结炎”，予泼尼松20 mg×3次/d治疗，约2个月后逐渐减停，患者热退，淋巴结肿大消失。2007年底患者再次发热，多在39℃以下，抗生素治疗无好转，白细胞降至 (2.8～4.5)×109/L，骨髓穿刺见异型淋巴细胞5%，加用激素治疗后体温下降，白细胞恢复正常。泼尼松减量至5 mg/d，再次出现高热，伴血小板严重下降，最低至30×109/L，外院查抗核抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体均阳性;而本院检查结果仅抗SSA抗体阳性，双扩散法1∶4，抗核抗体、抗双链DNA抗体、补体均阴性，骨髓穿刺提示:红系增生低下，偶见异型淋巴细胞，可见网状细胞增多伴噬血现象，甘油三酯、D-二聚体、纤维蛋白降解产物、铁蛋白升高，EB病毒、巨细胞病毒IgG抗体明显升高，诊断“系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)可能性大”，再次给与足量激素口服，血小板逐渐恢复正常，此后激素逐渐减量，至2009年6月停用，期间病情平稳。患者于2009年10月起再次发热，体温最高38.5℃，峰值多在下午出现，予阿奇霉素静脉滴注3～4 d后体温可降至正常，类似症状发作3～4次。同时出现活动耐量降低，程度逐渐加重，快步走后即觉胸闷、憋气，无头晕、胸痛、心前区压迫感等。2009年12月饮水过多后，突发夜间不能平卧，伴有刺激性干咳，体力明显下降，爬2层楼即感呼吸困难。外院心电图:T波异常。超声心动图:左心扩大，左室后室壁变薄，运动幅度降低且不协调;二尖瓣大量返流，主动脉瓣中等返流，少量心包积液。左室射血分数27%。考虑扩张性心肌病，予利尿及营养心肌治疗，症状明显缓解。考虑SLE活动期不除外。于2010年1月20日开始口服泼尼松60 mg/d，4周后缓慢减量，至60 mg/隔天，30 mg/隔天。患者未再发热，咳嗽、夜间不能平卧等症状明显好转，体力有所恢复，可爬3～4层楼。2010年4月外院复查血沉、C反应蛋白、补体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体等均未见异常;血常规:白细胞11.42×109/L，中性粒细胞59.1%，淋巴细胞34.6%，血红蛋白158 g/L，血小板260×109/L，异型淋巴细胞7%;心电图:Ⅱ、Ⅲ、aVF、V6导联T波倒置;超声心动图:扩张性心肌病，左心房、左心室扩大，左心室舒张、收缩功能降低，二尖瓣少量返流，左室射血分数41%;脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)338 pg/ml。诊断:“扩张性心肌病?病毒性心肌炎?”。治疗:给予激素+辅酶Q、卡托普利、酒石酸美托洛尔 (倍它乐克)、螺内酯等治疗，病情平稳。为进一步诊治收入本院。
发病以来患者食欲、睡眠可，大小便未见异常，近半年体重增加5 kg。否认口眼干、口腔和外阴溃疡、脱发、光过敏、雷诺现象、关节痛等。
既往史
患者于2002年冬出现高热，体温最高39.5℃，伴畏寒、寒战，伴双侧颈部、腹股沟淋巴结肿大，压痛不明显，双侧颧部、足趾部位多发红色皮疹，高出皮面，有破溃，不痛不痒，颈部淋巴结活检可见干酪样坏死，诊断为“淋巴结结核”，予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺三联抗结核治疗1年半，所有症状均消失。2004年行扁桃腺切除术。2006年因布氏杆菌凝集试验弱阳性 (2次)，外院诊断“布氏杆菌病”，曾接受利福平 +多西环素治疗2个月。可疑头孢曲松过敏。
个人史
家中独女，足月顺产，发育正常，预防接种史无特殊。
入院查体
血压145/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/min，血氧饱和度97%;全身浅表淋巴结未触及肿大;双肺呼吸音清，无干湿罗音，心界不大，心律齐，二尖瓣区可闻及2/6级收缩期杂音;腹软，无压痛，肝脾肋下未触及;双下肢不肿;双侧血压对称，双侧桡动脉、足背动脉搏动对称;颈部、锁骨下、髂血管、肾动脉未闻及杂音。
诊治经过
患者入院后完善病因方面检查:血常规、尿常规+沉渣、大便常规+便潜血、肝肾功能、血气分析、24 h尿蛋白未见异常;腹部B超、胸部高分辨CT未见异常。炎症指标+免疫学:抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、自身抗体谱19项均阴性;C反应蛋白、补体、Ig、类风湿因子、血沉、蛋白电泳、免疫固定电泳未见异常。感染方面:EB病毒 IgM/VCA 0.688 U/ml，余(－)。EB病毒-DNA＜103/L;巨细胞病毒-IgG阳性; T细胞亚群:B细胞计数升高，NK细胞计数减少，CD4+T细胞比例及计数正常，但其第二信号受体(CD28)表达比例减少，CD8+T细胞比例及计数升高。血管超声:颈部动脉、锁骨下动脉、髂动脉、肾动脉、腹主动脉未见异常。心脏检查:心肌酶2次均(－)。BNP 84.5 pg/ml;氨基末端-BNP(N-terminal BNP，NT-BNP)919 pg/ml。6 min步行试验 475 m，Borg评分2分。心电图:窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V6～V9导联T波倒置。动态心电图:未见异常。心脏超声:左心增大，左心室为著，左心室舒张末内径66 mm，射血分数36%，左心室收缩功能降低，左心室后壁、下壁基部、侧壁中部变薄无运动，后间隔基部运动减低;二尖瓣前后叶稍增厚，未见赘生物;二尖瓣见中量返流束，主动脉瓣、三尖瓣见少量返流。心脏磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI):左心增大，二尖瓣、主动脉瓣关闭不全;左心室外侧壁、下室壁变薄，运动减低，室壁瘤形成，射血分数25%，心肌灌注显示左心室外侧壁、下壁首过灌注减低，延迟扫描见左心室多发异常强化，考虑心肌缺血坏死改变。冠状动脉 CT血管造影 (computed tomography angiography，CTA):冠状动脉轻度钙化，左主干管壁不规则，30%～40%狭窄，分叉处膨隆;中间支可见狭窄，回旋支远段发出钝缘支后狭窄，右冠状动脉管壁不规则，多发轻度狭窄，左心室后支未见明确造影剂充盈，闭塞可能性大;圆锥支、右室支起始段可见狭窄，冠状动脉狭窄部位可见管壁弥漫性增厚，边缘毛糙，局部可见钙化，血管炎性病变不除外;左心室外侧壁、下室壁变薄，强化减低，符合心梗后改变，射血分数25%，心包少量积液。冠状动脉造影:冠状动脉病变，血管炎可能性大，左主干加前降支、回旋支病变、右冠状动脉病变。血管内超声:冠状动脉左主干 (left main，LM)、左前降支 (left anterior descending，LAD)、左旋支 (left circumflex，LCX)及右冠状动脉 (right coronary artery，RCA)可见全程向心性内膜增厚，符合血管炎改变。心肌活检病理:(心肌组织)心肌细胞排列紊乱，心内膜表面见少量中性粒细胞成团浸润，心肌细胞肥大，间质增生，未见明确肉芽肿样结构及小血管炎症。特殊染色:Masson染色 (+)、横纹肌组织染色 (+)、刚果红染色 (－)。入院后患者病情平稳，可平卧、无憋气症状，继续纠正心衰，控制出入量平衡，适当利尿;给予卡维地洛、培哚普利、辅酶Q改善心肌重构;同时口服泼尼松缓慢减量，每周减5 mg(隔天)。
大查房时患者状况 (2010年6月30日)
患者生命体征平稳，无胸闷、憋气，体力活动尚可。
放射科孔令艳医师
心肌MRI显示的电影序列，可采集整个心动周期心肌运动情况。从二腔长轴、四腔心流入流出道切面可见左心室下、外侧壁室壁变薄，收缩期无增厚，其中二腔短轴切面可见左心室下外侧壁变薄，心肌厚度直到心尖处才恢复正常;心肌MRI显现的黑血序列，血流信号为黑色，更有利于观察心肌运动情况，从2腔短轴序列同样可见左心室下、外侧壁变薄无运动;延迟强化序列，可见左心室下外侧变薄的位置有延迟强化，强化为透壁性改变。扩张性心肌病和心肌炎均有心肌延迟强化表现，但扩张性心肌病表现为室壁均匀变薄，心肌中层出现延迟强化;心肌炎的延迟强化信号以心外膜下为主。该患者冠状动脉CTA显示:左主干轻度狭窄，分叉处膨隆，左心室后支闭塞可能，回旋支远端分出顿缘支后明显狭窄。结合CT和MRI，患者影像学改变符合心梗后改变，心梗区域与左心室后支供血范围相一致;胸部CT范围内未见主动脉斑块形成，无粥样硬化表现，但冠状动脉血管壁弥漫性增厚、毛糙，需考虑血管炎累及冠状动脉可能。
心内科曾勇医师
患者本次病情加重以急性左心衰竭为主，因考虑扩张性心肌病不除外，由外院转入。其临床表现主要为心力衰竭，故入院后对心力衰竭的病因进行排查。心脏超声检查显示:(1)胸骨旁长轴切面，可见心脏扩大，室壁运动轻度减低;(2)心脏短轴乳头肌切面:可见室壁运动减弱，特别是左心室下后壁明显变薄，几乎无运动，收缩期心室壁厚度较舒张期增加小于3 mm，可认为该处心肌为陈旧性瘢痕组织;(3)心尖二腔心切面:可见左心室前下壁的基部变薄，回声增强，无运动，属于典型心梗后改变; (4)心尖四腔心切面:左心室增大，左室后间隔运动良好，但侧壁运动明显减低，与CTA、MRI表现一致。在心脏超声检查上，不同疾病各有其特异性征象，其中扩张性心肌病表现为全心扩大、室壁变薄，普遍性运动功能减低;血管炎导致心肌损伤或是心肌炎则多数表现为与血管分布不相匹配的室壁运动异常。但此类系统性疾病累及心脏很少出现节段性室壁运动异常。本患者为年轻女性，虽然生长于内蒙古，但无吸烟、饮酒、高脂血症等心梗的高危因素，为寻求其类似心梗影像学表现的原因并明确是否存在斑块、血管内病变情况，进一步行冠状动脉造影和血管内超声检查。冠状动脉造影显示:(1)蜘蛛位:患者LM等其他血管走行僵直、分支明显减少，类似严重冠心病、糖尿病弥漫血管病变患者的造影所见。(2)右足位:可见 LM末端开口轻度狭窄，LM、回旋支僵硬、分支减少;左冠造影时可见右冠远端显影，提示右冠远端血管可能完全闭塞。(3)正头位:右冠近端可见串珠样改变，左心室后支闭塞，总之患者的心室壁节段运动异常和血管病变相对应，冠状动脉造影所见血管病变与动脉粥样硬化等不同。血管内超声:利用超声探头，从LM、LAD的远端向近端对血管壁进行观察，正常的冠状动脉血管结构分为3层，内膜、中膜和外膜，其中内、中膜不易分辨，可以根据斑块回声强度与外膜相比较，将其分为软斑块、硬斑块和钙化斑块，认为回声低于外膜的为软斑块，回声等于外膜的为硬斑块，强回声且伴有声影的为钙化斑块。本患者LAD的远段血管结构基本清晰，但在LAD近端和接近LM处可见多发低回声，回旋支同样可见多发低回声，提示患者各支冠状动脉均出现均匀一致的向心性内中膜增厚，而非粥样硬化斑块。
患者入院之初主要为发作性呼吸困难、胸闷气短等心功能不全表现，为确定心肌病变原因来诊。从心内科角度，心力衰竭可以明确诊断;随着检查深入，发现患者存在心室壁节段性运动异常及全心广泛性运动减弱，心肌病变和冠状动脉病变可综合分析，结合患者多年发热的病史和外院多种检查结果，考虑是否为系统性疾病导致心脏受累。扩张性心脏病方面:我院资料显示，少数扩张性心脏病患者可出现节段性运动异常，但多数为全心扩大，心室壁变薄，而节段性运动异常与血管分布不一致，而巨细胞心肌炎也可有节段性运动异常，故诊断证据不足。
待解决的问题:(1)患者在病史中反复出现EB病毒、巨细胞病毒等病毒IgG、IgM抗体阳性，是否存在病毒性心肌炎，请感染科协助诊断。(2)患者病史中诊断过淋巴结结核、SLE，并无典型的其他系统性受累表现，如皮疹、肾脏病变等;多次复查抗体，多数为阴性或弱阳性结果。能否诊断免疫方面疾病?如果可诊断，能否解释心肌或血管病变?同时血小板、白细胞降低等血液系统改变该如何解释?请风湿免疫科协助诊断。(3)患者已进行心肌病理活检，但仍无法得出最终诊断。希望通过多科协作给出最终诊断及治疗方案。
感染内科周宝桐医师
该患者以发热、淋巴结肿大起病，活检结果显示亚急性坏死性淋巴结炎，当时症状可能和病毒感染有关，但其他原因导致淋巴结肿大亦不能完全除外。需要指出，患者首次发病时间为2006年，直到2009年才出现明显心肌损害，期间超声心动图未见异常，因此即使2006年确实存在病毒感染，也应与目前心肌病变无关。病毒感染为心肌炎常见原因，且各种病毒均有可能累及心脏，其中以肠道病毒、科萨奇病毒最为常见，EB病毒、巨细胞病毒均可导致心肌炎。患者2009年底多次发作上呼吸道感染症状，随后出现心力衰竭、心脏扩大，经过治疗后病程趋向于慢性化。病毒性心肌炎多表现为心律失常、心衰等爆发性或自限性过程，通常伴有其他病毒感染表现，如发热、淋巴结肿大等，但诊断病毒性心肌炎主要依据发病时的病原学证据，如病毒IgM抗体阳性、病毒抗原甚至病毒核酸阳性等。现只能观察到EB病毒、巨细胞病毒的IgG抗体阳性，难以诊断2009年发病时是否存在病毒感染。同时患者心脏病变范围与血管分布相一致，不符合病毒性心肌炎常规表现。至于目前是否存在病毒感染，尚需病理证据支持，如心肌活检可见淋巴细胞炎症、包涵体形成等。如病理明确诊断病毒性心肌炎，则需抗病毒治疗。患者为年轻女性，目前心脏功能已受到严重影响，日后可能需要心脏移植，积极治疗对延缓疾病进展有益，可尝试干扰素治疗。
导致心肌、血管病变的其他病原体如结核分支杆菌多导致心包受累;其他如梅毒、莱姆病等螺旋体感染可造成心肌、血管病变，本例患者临床表现及接触史均无证据支持此类感染。总之，本患者心脏病变不能完全用感染来解释，虽然不能除外一些病毒感染，但病毒感染不是心脏病变的原因。
风湿免疫科陈华医师
患者年轻女性，慢性病程，病情多次反复，有多系统受累，包括淋巴网状内皮系统、血液系统 (血两系下降)、心脏，自身抗体阳性如抗核抗体、抗SSA抗体等。虽然淋巴网状系统病变可考虑淋巴瘤等，但患者病程较长，同时存在血清自身抗体阳性，首先应考虑自身免疫性疾病。患者接受糖皮质激素治疗有效，支持慢性炎症性疾病诊断，存在抗核抗体特别是抗SSA抗体阳性，应属于结缔组织病 (connective tissue disease，CTD)范畴。虽然后来多次复查抗体均为阴性，但抗SSA抗体呈低滴度阳性，治疗后抗体滴度进一步降低，以致难以测出。抗核抗体和抗SSA抗体阳性患者提示 SLE或原发性干燥综合症 (primary Sjogren's syndrome，pSS)，pSS多见于中年女性，伴口眼干燥等临床表现，但本患者年轻，无口眼干病史，诊断pSS证据不足;有学者认为，年轻患者即使发病时表现为pSS，其日后也可能发展为SLE，或者称其为“以干燥综合症起病的SLE”，两病关系非常密切。整体上来说，本患者诊断更倾向于SLE，虽然SLE多数表现为皮疹、肾脏受累，但有不到10%的患者可以发热、网状淋巴系统增殖为主要表现，与本患者相似。
SLE可累及所有系统，心脏受累也表现多样，最常见的是心包积液、心律失常、瓣膜疾病 (libmansack心内膜炎)等。近年来心肌病变也很受临床重视，但目前研究手段有限。随着SLE患者寿命延长，冠心病、动脉粥样硬化病变增多，此类患者的冠心病发病年龄早，病变重。SLE属于慢性炎症性疾病，此类疾病血管内皮功能障碍，发生粥样硬化可能性大。除了心血管传统危险因素外，激素及其他药物干预增加了心血管病变的发病率。但此患者年轻，应用激素剂量不大、时间不长，无冠心病危险因素，动脉粥样硬化可能性不大，仍需考虑血管炎导致的冠状动脉病变。累及冠状动脉的自身免疫性疾病包括大动脉炎、结节性多动脉炎，川崎病、白塞病，嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎等。SLE从病理上来讲属于小血管炎，可以通过累及冠状动脉的滋养血管，出现类似大、中动脉炎表现。文献报道，SLE动物模型的病变冠状动脉可见免疫复合物沉积，但冠状动脉病变能否解释全部心肌受累，目前难以判断。单纯心肌受累，无冠状动脉累及的病例并不罕见，经过心脏超声筛查可见30%SLE患者心肌异常，但无创检查不能真正反映心肌受累水平;20世纪中叶有尸检报道，约40%～50% SLE患者出现心肌受累，激素治疗广泛应用后，其发病率降至10%。心肌活检诊断心肌受累受到取材的限制，因此阴性结果不能否认存在心肌受累。此患者心肌活检镜下可见非特异性改变，如淋巴细胞浸润、免疫球蛋白沉积等，但没有见到类似狼疮肾炎中“满堂亮”的特异性表现，如果心脏病变能除外其他病因，可用SLE解释。目前认为本例患者可以诊断SLE，但相关性不是很强，主要依靠临床诊断。
病理科赵大春医师
患者心肌组织活检:低倍镜下可见心肌缺血、缺氧表现;心肌细胞排列总体尚可，但部分可见密度降低、纤维组织增生、部分心肌细胞肥大，提示心肌缺血、缺氧，但较心肌梗死的重度心肌缺血程度较轻;心肌内、心内膜下等其他部位小血管未见到血管炎症。因心肌整体背景干净，无炎症细胞浸润，可排除一些特殊感染。假定此标本能代表整个心肌的病变情况，未见巨细胞、灶性淋巴细胞浸润及特殊病原体感染。结合病史和镜下所见，可排除病毒感染。Masson染色后纤维组织疏松，提示缺血、缺氧性改变;苏木素染色同样缺血、缺氧改变。SLE的肾脏病理可见大量免疫复合物沉积，呈现“满堂亮”，但心脏是否存在同样病变?对患者的活检心肌做免疫荧光染色后可见C3、C1q弱阳性，但可能为心肌细胞的本底背景染色，无明确临床意义。活检标本心内膜下可见中性粒细胞浸润，相对来讲，中性粒细胞浸润在心肌活检内少见。中性粒细胞浸润首先应考虑感染或急性炎症;患者无发热及其他感染征象，只能用非特异性炎症解释，结合患者病史，需考虑是否存在自身免疫性疾病。有研究显示，SLE可出现心肌中性粒细胞浸润，同时若SLE患者心肌受累，镜下表现可能完全正常，因此无法肯定根据某个心肌活检的结果就确诊SLE，但是可在排除其他疾病后诊断SLE。
对SLE心肌病变进行文献复习后发现，SLE累及心脏以心包受累更为常见，还包括心肌、瓣膜、冠状动脉、肺动脉高压等表现，而多数SLE心肌病变的文献来自尸检报告。SLE心肌炎病变多数为慢性淋巴细胞浸润，与其他病因所致心肌炎如病毒性心肌炎无特异性差别。
有研究总结了1940至2006年间出现SLE心脏受累的临床表现，其中心肌炎最高，发病率为78%，之后比例逐渐下降。但尚无通过心肌活检发现心肌炎阳性率的文献报道，目前尸检发现SLE心肌受累的概率约为25%。
血液内科沈悌医师
急性病毒性心肌炎在恢复后是否可见此类镜下表现?
病理科赵大春医师
病毒性心肌炎的心肌创伤较重，在感染过程中主要是慢性炎症表现及局部缺血缺氧。长期治疗后若完全恢复，则可能无任何损伤改变或出现纤维组织增生等纤维化改变，但不会出现中性粒细胞浸润。
血液内科沈悌医师
本病例为少见病的罕见合并症，临床经验不多。请问陈华医师，患者若诊断SLE，是否满足SLE诊断标准?
风湿免疫科陈华医师
单纯从分类标准来说，不能诊断SLE，但临床诊断标准不同于分类标准。分类标准主要应用于科研和流行病学统计，临床诊断不能简单套用诊断标准。疾病有一个发展过程，不同时间表现不同，加上临床表现不典型，很难保证患者某一时刻临床症状能符合SLE分类标准。本患者诊断SLE主要依据是多系统受累、年龄、性别特点以及血清学抗体阳性。
血液内科沈悌医师
如何评价抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体等自身抗体对诊断CTD及SLE的意义?
风湿免疫科陈华医师
抗核抗体敏感性很高，但特异性不够高，因此不能仅凭抗核抗体阳性诊断CTD;但抗双链DNA、抗可溶性抗原抗体阳性等多提示CTD，甚至抗可溶性抗原抗体仅仅弱阳性，也对CTD有诊断意义。
血液内科沈悌医师
患者诊断CTD成立，但能否诊断SLE尚不能确定。患者青年女性，长期反复发热，可见坏死性淋巴结炎，临床上心肌病变以病毒性心肌炎更为常见。坏死性淋巴结炎为病理诊断，其背后隐藏原发病，SLE确实为常见病因，但其他多种因素如病毒等等均可导致。从多发病、常见病考虑，病毒性心肌炎仍需警惕。该患者心肌标本可否再次送电镜检查，以寻找病毒感染证据。该患者心脏病变重，射血分数偏低，目前只是对症治疗，是否存在其他治疗方式如支架置入等，可明显改善预后。
查房后，患者最终诊断为SLE，心肌病变考虑两方面原因:(1)冠状动脉血管炎累及三支病变，(2)心肌本身受累。治疗上:将患者激素改为口服醋酸泼尼松片60 mg×1次/隔天，并逐渐规律减量 (每1～2周减5 mg)，拜阿司匹林0.1 g/d，羟氯喹0.2 g×2次/d，复方环磷酰胺1片/d。目前患者一般情况稳定，心脏功能按美国纽约心脏病学会分级标准恢复至1级。出院后在心内科、风湿免疫科门诊规律随诊。
【中图分类号】R593.2
【文献标志码】A
【文章编号】1674-9081(2017)01-0068-05
DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2017.01.016
(收稿日期：2015-11-02)
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