王娟，刘先进，羌韧
（南通大学附属第三人民医院传染科，江苏 226006）
［摘要］目的：探讨熊去氧胆酸（UDCA）治疗自身免疫性肝炎（AIH）的临床疗效。方法：回顾性分析32例自身免疫性肝炎患者的临床资料，其中非肝硬化（CH）24例，肝硬化（LC）8例。急性发作期予复方甘草酸苷联合UDCA治疗，肝功能稳定后单用UDCA持续治疗，观察患者临床症状、肝功能及复发情况。结果：24例非肝硬化患者总有效率100.0%，8例肝硬化总有效率62.5%。治疗3个月、6个月、1年、2年后，两组患者肝功能、IgG及γ球蛋白均明显改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗半年、1年、2年后非肝硬化患者肝功能正常例数分别为8例（33.33%）、15例（62.5%）、20例（83.33%），肝硬化患者分别为1例（12.5%）、3例（37.5%）、4例（50%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。非肝硬化患者中有5例患者(100%)自行停用UDCA后均病情复发，未停药19例中有3例患者（15.8%）复发，差异有统计学意义（P＜0.05）；8例肝硬化患者中有2例(100%)停UDCA后病情复发，6例未停药者中有4例（66.7%）复发，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：UDCA治疗AIH有较好的疗效，可以维持肝功能稳定，减少复发，对肝硬化患者的疗效比非肝硬化患者差。
［关键词］熊去氧胆酸；自身免疫性肝炎；肝功能
自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是机体免疫系统对自身肝脏细胞抗原不耐受，产生自身抗体及自身反应性T细胞所致的一种急、慢性肝病，其发病率在亚非地区约占慢性肝炎的5%。中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会、中华医学会感染病学分会《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）》的治疗方案优先推荐泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤［1］，大部分患者能达到临床缓解，但其复发率高，有部分患者治疗无效，且有比较严重的激素及免疫抑制剂的不良反应。因此有学者提出激素之外的治疗措施，并通过临床研究证实具有良好的疗效，为AIH的治疗提供了新的方向。近年来，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）在AIH中的治疗作用逐渐受到人们的重视。本研究通过对2009年1月—2014年6月在本院住院及门诊治疗的32例AIH患者进行回顾性研究，探讨UDCA治疗AIH的临床疗效，现报告如下。
1.1 一般资料AIH患者32例，男性5例，女性27例，年龄32～72岁，平均51.6±5.9岁。病程2～11.8年，平均病程6.5±2.4年。非肝硬化24例，肝硬化8例。在治疗前均有不同程度的乏力、肝区不适、纳差、皮肤瘙痒等症状。参照2008年国际自身免疫肝炎小组（international autoimmune hepatitis group，IAIHG）的AIH简化诊断标准［2］，诊断积分均＞7分。排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、肝豆状核变性、脂肪肝、甲亢性肝损害等，均无肝衰竭表现，其中4例行肝穿刺检查，病理报告提示AIH。
1.2 治疗方法32例患者均不愿接受泼尼松联合硫唑嘌呤方案治疗，而愿意接受UDCA治疗。在疾病急性发作期使用复方甘草酸苷联合熊去氧胆酸胶囊。熊去氧胆酸（优思弗，德国Losan Pharma Gmbh）每日13mg/kg，一般为250mg/次，3～4次/d。肝功能正常后停复方甘草酸苷，UDCA维持治疗。
1.3 观察指标所有患者随访2年，观察：（1）患者治疗前后肝功能、IgG、γ球蛋白等变化。（2）临床症状改善情况，显效：患者症状大部分消失，精神较好，肝区不适等情况明显好转；有效：患者临床症状部分消失，精神良好，肝区不适情况得到减轻；无效：患者病症没有改善甚至恶化。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（3）UDCA不良反应。（4）停药后肝功能的复发情况。
1.4 统计学处理采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（
2.1 临床效果与不良反应治疗后随着肝功能的改善，绝大部分患者乏力、纳差、肝区不适等临床症状均得到改善。24例非肝硬化中显效19例，有效5例，总有效率100.0%；8例肝硬化中显效4例，有效1例，无效3例，总有效率62.5%。均未见明显不良反应。
2.2 治疗前后肝功能、IgG及γ球蛋白变化治疗3个月、6个月、1年、2年后，非肝硬化、肝硬化患者肝功能、IgG及γ球蛋白均明显改善，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.001），见表1。
表1 治疗前后患者肝功能、IgG及γ球蛋白变化
2.3 治疗后肝功能随访情况治疗半年、1年、2年后非肝硬化患者肝功能正常例数分别为8例（33.33%）、15例（62.5%）、20例（83.33%），肝硬化患者分别为1例（12.5%）、3例（37.5%）、4例（50%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.4 复发情况随访2年中，24例非肝硬化患者中有5例患者（100%）自行停用UDCA后均病情复发，肝功能明显异常，未停药19例中有3例患者（15.8%）复发，未停药患者的复发率明显低于停药患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；8例肝硬化患者中有2例（100%）停UDCA后病情复发，6例未停药肝硬化患者中有4例（66.7%）病情复发，未停药患者的复发率明显低于停药患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。所有停药复发患者继续服用UDCA后肝功能仍能恢复正常。
AIH是一种慢性炎症性肝病，主要见于女性，以高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、与HLADR3或DR4相关、肝组织表现为界面性肝炎、对免疫抑制剂治疗应答为特征。若不接受治疗，常可导致肝硬化、肝衰竭甚至死亡［3］。以自身免疫反应为基础的肝脏炎性病变，主要是体液免疫反应，抑制T细胞功能缺陷可导致B细胞功能失调，继而产生针对肝细胞的自身抗体IgG，在肝细胞表面形成抗原抗体复合物［4］。理论上AIH患者应予以免疫抑制治疗，但患者往往对使用糖皮质激素有顾虑。长期或无限期应用糖皮质激素会增加消化性溃疡、糖尿病、骨质疏松、感染的发生率。同时AIH患者大多为女性，糖皮质激素引起的向心性肥胖、满月脸、多毛等不良反应，会因影响美观而使患者放弃治疗［5］。
UDCA是一种无毒、亲水的胆酸，不良反应轻微，目前已广泛应用于胆汁淤积性肝病。Levy等［6］报道8例Ⅰ型AIH患者应用UDCA治疗2年，可显著降低血清ALT、AST、IgG及γ球蛋白水平。UDCA治疗AIH的可能机制主要为［7］：拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用；抑制肝细胞凋亡及炎症；抗氧化和调节免疫；抑制T细胞产生IL-1、IL-6，从而抑制B细胞增殖，减少Ig产量；通过激活蛋白激酶C而活化糖皮质激素受体。本研究对32例AIH患者采用UDCA联合复方甘草酸苷联合治疗，肝功能稳定后停用复方甘草酸苷，经过2年治疗观察发现，大部分AIH患者肝功能逐渐改善和恢复正常。UDCA维持治疗能减少病情的复发，对非肝硬化患者的疗效明显比肝硬化患者好，肝功能2年正常率高，复发率低。肝硬化患者效果欠佳可能与肝功能损伤较重、2年的疗程相对较短有关。
综上所述，UDCA可改善和维持AIH患者肝功能的稳定性，为不耐受激素的患者提供另一种较好的治疗选择，更长期的疗效和安全性有待于进一步研究。
［参考文献］
［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）［J］.临床肝胆杂志，2016，24（1）：9-22.
［2］Hennes EM，Zeniya M，Czaja AJ，et al.Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis［J］.Hepatology，2008，48（1）：169-176.
［3］王绮夏，蒋翔，连敏，等.2015年欧洲肝病学会临床实践指南：自身免疫性肝炎［J］.临床肝胆病杂志，2015，31（12）：2000-2019.
［4］李艳丽，赵艳，闫惠平.CD4+CD25+调节性T细胞在自身免疫性肝炎发病机制中的作用［J］.临床肝胆病杂志，2012，28（5）：332-334.
［5］曹忆嵘，郭津生，彭利军，等.52例自身免疫性肝炎的临床特点及其治疗［J］.肝脏，2012，17（1）：6-10.
［6］Levy C，Naik J，Giordano C，et al.Hispanics with primary biliary cirrhosis are more likely to have features of autoimmune hepatitis and reduced response to ursodeoxycholic acid than non-Hispanics［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12（8）：1398-1405.
［7］朱疆依，时永全，韩者艺，等.熊去氧胆酸联合糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征的疗效观察［J］.中华肝脏病杂志，2011，19（5）：334-339.
［中图分类号］R512.6+9
［文献标志码］B
［文章编号］1006-2440（2016）05-0485-03
［收稿日期］2016-09-09
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