了解PK/PD，助力抗菌药物选择

根据药物特点合理选择抗菌药物是保证临床疗效并减少耐药的基础。其中药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)是最重要的参数。

抗生素选择时需考虑的因素

PK

PK是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的过程，并可用数学公式来描述。PK参数包括峰浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、表观分布容积(Vd)等。

PD

PD是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响，PD参数通常使用体外最低抑菌浓度（MIC）来描述。

PK/PD

PK/PD是研究药物、人体和致病菌这三者之间相互作用的。PK/PD参数有：血清抗菌药物浓度时间曲线下面积和MIC的比值（AUC/MIC）、血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值（Ｃmax/MIC）、血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比（%T＞MIC）。

PK/PD参数

依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖型药物、浓度依赖型药物、时间依赖型但抗生素后效应（Post-antibiotic effect,PAE）较长药物。

时间依赖型抗感染药物

当药物浓度达到MIC值的4倍时，抗菌作用就会达到饱和，即使再增加药物浓度也不会增加抗菌作用。而药物浓度维持在MIC值以上的时间越长，抗菌效果就越好，和药物临床疗效相关的参数是%T＞MIC。例如β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可达到最佳治疗效果，碳青霉烯类药物则需要该参数≥40%才能达到最佳治疗效果。

对于不同细菌，抗生素的%T＞MIC也有不同要求。例如，对于金黄色葡萄球菌，β-内酰胺类药物需要%T＞MIC≥50%即可取得良好效果，而对于肺炎链球菌和肠杆菌科细菌，β-内酰胺类药物的%T＞MIC≥60%~70%才能取得良好的临床效果。

抗真菌药物中，5-氟胞嘧啶为时间依赖性抗真菌药物，无明显的PAE，抗菌活性与%T＞MIC相关性最好，入静脉给药则需每天2~3次，如口服给药则需一天4次，研究发现%T＞MIC在25%~50%临床效果较好。

对于时间依赖型抗感染药物，延长给药时间或者持续静脉输注可以得到更高的%T＞MIC。DALI研究是一项前瞻性多中心研究，其研究发现，在重症病例中采用间断输液有20%的患者%T＞MIC未能达标，把哌拉西林、美罗培南等抗生素每次给药时间延长为3小时静脉持续输注，%T＞MIC分别从58%和50%上升到98%和81%，可以取得更好的抗菌效果。亚胺培南0.5g每6小时使用一次和1g每8小时使用一次的%T＞MIC相近，抗菌效果相似，但是前者比后者每天少用了1g药量。

浓度依赖型抗感染药物

浓度依赖型抗感染药物具有较长的PAE，当药物浓度低于MIC的时候仍然能够抑制病原体生长，所以一般只需一天一次给药即可。药物杀菌效果会随着药物浓度的增长而加强，和药物疗效相关的参数是AUC/MIC或者Cmax/MIC，例如氨基糖苷类药物评价指标采用Cmax/MIC，需要Cmax/MIC值在10~12范围内才能保证临床疗效。而喹诺酮类抗生素当药物浓度升高后，药物副作用（尤其是针对神经系统的副作用）会随之升高，因此不能一味的追求Cmax值，临床通常采用AUC/MIC来做为评价参数，例如在治疗革兰阳性球菌时需要AUC/MIC≥30，治疗革兰阴性杆菌需要AUC/MIC≥125。

浓度依赖型的抗真菌药物有多烯类的两性霉素B和棘白菌素类的卡泊芬净、米卡芬净等。在棘白菌素中米卡芬净的杀菌作用最强，卡泊芬净较弱，但卡泊芬净副作用较少，主要PK/PD参数为Cmax/MIC或AUC/MIC。但抗真菌药物的作用效果要看被感染部位的组织是否需要浓度超过MIC值，一般来说感染部位所需MIC值要明显高于血液所需浓度。

时间依赖型但PAE较长的药物

该种类型的药物虽然属于时间依赖型药物，但是具有较长的PAE，疗效与AUC/MIC相关。代表药物为阿奇霉素和万古霉素。万古霉素谷浓度维持在15～20μg/ml时，AUC/MIC≥400，具有理想的临床治疗效果，大部分指南和共识推荐万古霉素间断静脉注射而非连续静脉注射，但是DALI研究认为连续静脉注射可以增加PK/PD达标率。虽然多因素分析结果显示两种给药方式的达标率无明显差异，但是DALI研究使用的万古霉素剂量小于指南推荐剂量，如果这种持续输注能达到相同的PK/PD达标率，则会减少对患者的肾毒性。

抗真菌药物当中，三唑类属于此类型，可以每天一次给药，监测AUC/MIC可以有效预测疗效，尤其是在免疫缺陷和重症患者中，由于存在较大的个体差异，应该通过优化给药剂量提高治疗效果。DALI研究发现氟康唑治疗的重症患者中33%未能达到PK/PD指标，认为可能与重症患者Vd增加有关。在临床上，当氟康唑和伏立康唑的AUC/MIC≥100时，可以达到最佳抗感染效果。

抗生素药效学与药代动力学关系研究

抗生素PK/PD分类

不管时间依赖型还是浓度依赖型的抗感染药物，MIC水平都是PK/PD指标的决定因素。如果病原体耐药等因素导致药物的MIC值升高，如不调整其他参数，则%T＞MIC和AUC/MIC、Cmax/MIC都难以达标，临床效果自然会受影响。

与MIC相对应的概念是MPC（mutant prevention concentration,防突变浓度），MPC是指能够防止出现耐药菌株的药物浓度。例如当使用喹诺酮类药物治疗下呼吸道感染时，如果AUC/MIC＜100则84.2%的患者出现耐药。如果抗生素浓度低于MIC值，没有抑菌效果，如果高于MIC值但低于MPC值，虽有杀菌效果但容易诱发耐药菌，因此浓度依赖型药物要达到理想效果其药物浓度应该追求高于MPC值。

在重症患者和免疫缺陷患者中，低蛋白血症、肝肾功能下降、多重感染、耐药菌株感染等都可能影响临床疗效。例如疾病早期灌注增加、血浆蛋白水平下降，水肿等导致Vd值增加等可能导致抗生素清除增加。亲水性药物(β–内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类)在血浆中浓度高，Vd值小，主要经肾脏排泄，而重症患者的毛细血管通透性增加、组织水肿时Vd值显著增加，此时药物清除的快慢与Vd值增加程度和患者肾脏功能有关，疏水性药物(如大环内酯类、氟喹诺酮类)在组织中浓度较高，主要经肝脏等肾外器官代谢，患者病情加重时Vd值的变化并不显著。而研究认为如果治疗早期适当提高时间依赖型抗生素剂量则有助于改善重症患者抗感染治疗的预后。

总　结

以药物PK/PD参数指导抗感染治疗，可以优化治疗策略，在保证临床疗效基础上减少用药剂量，降低药物不良反应风险。在重症患者中，可能存在特殊病理生理状态和耐药病原体感染，需要个体化定制抗感染治疗方案。

参考文献：

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2.Ambrose P, Grasela D T, Passarell J, et al. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract Infections[J]. Antimicrob agents chemother, 2001, 45(10):2793-2797.