中晚期慢性肾脏病患者服用RAAS阻断剂风险与获益之争

与年龄匹配的肾功能正常的普通人群相比，晚期肾脏病（CKD 4～5 期）患者的死亡率明显升高，进入透析的风险升高近 50 倍。CKD 不仅影响患者的生存质量，同时给经济与社会带来沉重负担。

使用拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物控制血压和减少尿蛋白，是目前临床上治疗 CKD 的主要手段。HOPE、LIFE 和 ALLHAT 研究均证实了肾素-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 能延缓中期 CKD 患者 ( eGFR>60 ml/分钟/1.73m² )肾功能恶化进展。但对于中晚期 CKD 患者，大部分医生担心在这一人群使用 ACEI 可能将升高患者的血肌酐和血钾，因而不愿使用。

直至 2006 年，由我国肾病专家侯凡凡院士领衔的贝那普利在中晚期肾功能不全患者的疗效与安全性随机对照研究，经过 3.4 年的随访，确认了贝那普利（benazepril）在无糖尿病的中晚期肾脏病患者中的肾脏保护作用，奠定了 CKD4 期患者（eGFR 15～29 ml/分钟/1.73m²）从使用 ACEI 获益的证据基础。

随后，我国肾病专家为进一步探讨控制蛋白尿的最佳 ACEI/肾素血管紧张素受体 II 阻断剂（ARB）剂量，进行了 Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses ( ROAD ) 研究。发表在 2007 年 JASN 杂志上的结果提示与常规控制血压剂量相比，最佳降尿蛋白剂量（2 倍甚至 4 倍常规降血压剂量）的 ACEI/ARB 将减少非糖尿病伴大量蛋白尿的 CKD（血肌酐 133～ 442mol/L）患者的终点事件（肌酐翻倍、进入 ESRD 和死亡）。

虽然对于 ACEI/ARB 在 CKD 患者中的使用证据越来越多，然而 ACEI/ARB 除控制血压以外的肾脏保护作用仍然经常受到质疑。替米沙坦在不耐受 ACEI 的心血管疾病患者中的随机评价研究（TRANSCEND）提示，替米沙坦（ARB）与安慰剂相比，增加 eGFR 下降和肌酐翻倍风险。最近一项观察性研究，52 名老年患者停服 ACEI/ARB 后，eGFR 平均升高 10 ml/分钟/1.73 m²。

在血压控制良好 CKD4-5 期患者中，与继续服用 ACEI/ARB 相比，停服 ACEI/ARB 是否有利于肾脏功能的稳定或者甚至提高呢？

近期，来自英国的 Sunil Bhandari 医生等试图通过 STOP-ACEI 研究，探索停服 ACEI/ARB 能否稳定甚至改善晚期进展性 CKD 患者的肾功能，其研究方案发表在今年的 Nephrol Dial Transplant 杂志上。

STOP-ACEI研究（注册号 ISRCTN62869767）是一项多中心、开放性（非盲）的随机对照试验。共纳入 410 名正在服用 ACEI 或 ARB 或同时服用 ACEI 和 ARB 的晚期进展性 CKD 患者（CKD 4 期或 5 期）。患者以 1：1 比例随机分为干预组（停止服用原来正在服用的 ACEI，或 ARB，ACEI 和 ARB）和对照组（继续服用该类药物）。每隔三个月随访一次，共随访 3 年。

主要结局指标是 3 年后的估测的肾小球滤过率（eGFR）变化。次要结局指标包括肾脏相关事件（开始进行肾脏替代治疗或 eGFR 下降 50% 的人数、到达终末期肾脏病 ESRD 或需要开始肾脏替代治疗的时间）、生存质量（KDQOL-SF）、体能状态（6 分钟步行试验）、全因住院率、血压、血胱抑素 C、尿蛋白排泄率、血红蛋白、促红细胞生成素用药量等。

药物相关性安全性评估包括死亡率、心衰、心肌梗死或中风等心血管事件等。

ACCOMPLISH 和 ONTARGET 等研究中，ACEI/ARB 虽然减少了蛋白尿，但加快了 eGFR 下降，因此需要权衡其减少蛋白尿获益与存在血肌酐翻倍的风险。STOP-ACEI 研究从 2014 年 7 月 2 日开始纳入病例，纳入第一例病人是 2014 年 7 月 11 日。截止至 2015 年 9 月 11 日，共 118（29%）名患者纳入研究。

我们期待 STOP-ACEI 的研究结果，明确停服 ACEI/ARB 能否有益于肾脏功能（改善/稳定）、影响实验室指标（高钾血症、贫血）、重要临床结局（住院率、体能状态和生存质量）而不增加心血管事件。

简单来说， 在未行肾脏替代治疗的 CKD4-5 期患者中，STOP-ACEI旨在明确停服 ACEI/ARB 是否获益大于风险，为下一步开展以病死率为主要结局指标的大型随机对照实验研究提供基础。

编辑：于昉