近期ATVB杂志一篇文章称，近几十年来，对于动脉粥样硬化性心血管病的理解和管理方面取得巨大进步，已明确生活方式干预有效，也有强大的现代药物，但问题是，心血管事件发生居高不下，残余风险尤其令人困扰。动脉粥样硬化始于生命早期，但多数研究都是针对疾病晚期，即发生心梗或中风后，这意味着在病情严重时才开始治疗。作者提出了一个尖锐的问题，是该预防疾病，还是在晚期治疗疾病。他认为在这个领域，我们治疗得太晚，而且治疗措施过于激进，是治的“太晚，太多（ Too Much, Too Late）”了。他认为，动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）不应是一种疾病，真正的疾病是动脉疾病，是动脉粥样硬化，而猝死、心梗或中风应当被认为是医学上的一种失败！应在事件发生前进行预防、发现和治疗动脉粥样硬化性疾病，对早期亚临床斑块进行强化短期干预是合理的。如果斑块出现足够早期，就可以消退。这样的话，在中青年人中广泛筛查斑块，将成为当务之急，并且是可行的。告诉患者“你的冠脉上有个斑块”，从而加强管理和治疗，就有良好的效果。作者呼吁这个领域需要转变思维，将终末期管理转变为早期干预，有可能降低动脉粥样硬化性心血管疾病的负担这一全球头号杀手。动脉粥样硬化发生有病因、加重因素和旁观者动脉粥样硬化发生的根本原因是富含胆固醇的载脂蛋白B（apolipoprotein-B）的脂蛋白在动脉壁内滞留或被困。这些apoB脂蛋白被局部的酶和其他过程修饰，并引发一系列不适当反应，导致加速捕获富含胆固醇的apoB-脂蛋白，促进斑块生长和斑块进展。换句话说，LDL（低密度脂蛋白）和其他apoB-脂蛋白在动脉壁内被卡住了，而身体无法把它运走。基于这一认识，我们已经能够将心血管危险因素从流行病学概念重新分类为“病因”（LDL和其他直径小于70 nm的apoB脂蛋白进入动脉壁），“促进因素”（如高血压、吸烟、糖尿病等），以及与心血管事件相关但不影响进程的“旁观者”（例如，同型半胱氨酸水平和CRP升高，高密度脂蛋白胆固醇降低）。“病因”和促进因素是治疗的目标，而旁观者不是。基于对病理生理学的了解，健康生活方式的明显心血管益处，以及前所未有的药物，为什么距离消灭心血管病还差得远，有这么多心梗、中风和外周动脉疾病？还有这么多动脉粥样硬化事件的复发，被称为残余风险？作者指出，在当前太多、太晚的治疗范式下，或者简单地说，残余风险。ASCVD事件的残余风险尤其令人困扰，风险来自哪里？晚期病变，降脂治疗的获益较小他认为，当治疗晚期动脉病变时，降低LDL-C水平的干预措施，出现了收益递减。在随机、开放标签的希腊阿托伐他汀和冠状动脉心脏病评估研究（GREACE）比较了在晚期ASCVD和糖尿病患者中阿托伐他汀与类似安慰剂的作用，他汀降低了血浆LDL-C水平近50%，新发ASCVD事件减少了近60%。但在3年的研究中，阿托伐他汀组患者中有12.5%，即8人中仍有1人发生了事件。随机、双盲JUPITER试验中，在没有临床明显ASCVD但CRP水平升高的老年人群中，他汀在1.9年的随访期间降低了50%的LDL-C，37%的CRP，主要事件减少了44%，但也意味着JUPITER入选人群中多数即将发生的事件，不能通过高强度他汀类药物预防。在GLAGOV试验（通过冠状动脉内超声测量的PCSK9抗体对斑块逆转的全球评估）通过冠状动脉内超声成像显示，PCSK9抑制剂在一年半的治疗期间缩小了临床上明显的晚期斑块，但斑块体积的减少仅为约1%。最近的PACMAN-AMI试验（Alirocumab对急性心肌梗死患者冠状动脉粥样硬化的影响）发现，PCSK9抑制剂组相对于对照组，斑块体积减少了1%。同时ASCVD事件减少20%。同时也意味着仍然发生80%的事件。在FOURIER研究发现， PCSK9i能将LDL-C水平降到0.78 mmol/L，并在3年时从他汀对照组的14.6%降至12.6%。仍然意味着在相对较短的时间内，大约每8个接受治疗的患者中就有1人发生了ASCVD事件。在FOURIER的PCSK9i组中，即使是基线CRP水平<1 mg/dL的患者，仍然有很高的ASCVD事件率。其实这个问题在十多年前就已发现，即几乎所有经历急性冠状动脉综合征的患者中，近一半的人CRP水平低或非常低，表明除了持续的炎症外，还有其他机制增加ASCVD事件风险。综合这些发现，作者认为，对于已经进展到晚期的动脉粥样硬化，再使用强效、经过验证的治疗方法，对ASCVD只能产生适度的益处。更晚期的干预措施包括CCU、介入治疗、搭桥、移植、心衰药物、心脏移植和左心室辅助，其实都是治疗的终末期疾病。在早期使用短期强化治疗逆转斑块在动脉粥样硬化的动物模型中，早期动脉斑块在脂蛋白改善后可以完全消失。相比之下，同样的干预措施对于晚期斑块的逆转虽然显著但只能有部分的逆转。作者提出了一种干预策略，应用大约3年的强化LDL-C降低，让早期的斑块逆转，从而重置动脉粥样硬化进程（见图）。使用英司克兰很有吸引力。3年的诱导阶段只需要6或7次注射（可能伴随着每天口服的他汀）。这个注射次数只是预防乙肝所需的注射次数的两倍。
注：顶部水平蓝色箭头表示理想临床过程，即健康生活方式（可能与其他干预措施结合）防止任何动脉疾病或其他动脉疾病的发展。最左侧的蓝色对角箭头表示没有早期干预的典型临床过程，其中动脉暴露于丰富的血浆apoB脂蛋白多年，通常与高血压、吸烟、糖尿病和其他因素结合，导致早期亚临床动脉粥样硬化的发展。早期动脉粥样硬化逐渐发展为严重阶段，然后发展为最终阶段的ASCVD，表现为心梗、中风和外周动脉疾病。而通过冠脉CT进行筛查。早期发现能够逆转的阶段，并给予短期强化降脂治疗，以治疗早期亚临床动脉粥样硬化，然后进行维持期治疗，以阻止斑块再生长。图通过针对早期亚临床疾病来消除动脉粥样硬化心血管事件最近的ARCHITECT研究（Alirocumab对动脉粥样硬化斑块体积、结构和组成的影响）使用冠脉CT来检查在杂合子家族性高胆固醇血症的无ASCVD事件的中年患者，这些患者冠脉斑块负担中位数为34.6%，使用PCSK9i加高强度他汀进行一级预防。发现从基线到一年半随访时总冠脉斑块负担降低了4.6%，优于GLAGOV和PACMAN-AMI研究中晚期斑块逆转。其他特征也有改善，如纤维性的斑块增加，纤维脂肪性和坏死性斑块减少。正在进行的V-PLAQUE试验（也称为VICTORION-PLAQUE [一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组IIIb期研究，评估英司克兰对动脉粥样硬化斑块进展的影响（之前没有心血管事件）对18岁至80岁的患者进行了2年的PCSK9i治疗，这些患者已经接受过冠脉CT，有明显的但仍然是亚临床的冠脉粥样硬化。亚临床斑块筛查筛查有价值多项研究证明，看似健康的中青年人可能有明显的亚临床动脉病变，很容易被检测到。儿童和成人的血脂异常与中青年斑块负担相关，理想的方法应该是在所有年龄段促进健康的生活方式，必要时可使用药物，以预防动脉疾病发展。但遗憾的是，生活方式改善的效果差异很大。目前的预防动脉粥样硬化进展的临床研究几乎都依赖于药物，但长期的药物依从性很差。作者指出，在中青年人群中广泛筛查和管理早期亚临床动脉粥样硬化斑块很有价值。几项前瞻性随机试验已经证明，发现亚临床动脉粥样，仅仅向患者展示斑块图像并解释其的含义，就能够改善ASCVD的管理。发现亚临床斑块也能更好的使用基于证据的药物，以及改善生活方式。冠脉CT是目前最准确、最少侵入性的方法来准确可视化动脉壁，来识别冠脉有明显亚临床动脉粥样硬化斑块的人群。辐射剂量低，价格便宜，可以可视化非钙化（软）和钙化（硬）斑块，提供有关其他相关斑块特征的信息。做冠脉CT的问题是接受辐射，其他的检查也可行下肢和颈动脉超声检查斑块，踝臂脉搏波速度等。来源：Kevin Jon Williams. Eradicating Atherosclerotic Events by Targeting Early Subclinical Disease: It Is Time to Retire the Therapeutic Paradigm of Too Much, Too Late. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2024;44:48–64.转载： 请标明“中国循环杂志”
