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马飞:乳腺癌新辅助化疗现状与展望

2016.04.22

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        新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)又称术前化疗(preoperative chemotherapy),主要指在手术前给予患者全身化疗,取得一定疗效后,再进行手术治疗。新辅助化疗的理念最早出现于上世纪70 年代,最初的目的是为了让一些不能手术的患者经过化疗,使肿瘤缩小,重新争取到根治性手术的机会。目前这一目的仍然是新辅助化疗最主要的目的。随着医学的发展,新辅助化疗的适应证也在逐渐扩大。从Fisher 等提出“乳腺癌为全身性疾病”的理念开始,人们就更加注重乳腺癌的全身治疗,因此从上个世纪80 年代开始,新辅助化疗还是应用于可手术患者的术前全身治疗。目前新辅助化疗已成为治疗乳腺癌等肿瘤的重要治疗策略。


新辅助化疗的现状


        乳腺癌新辅助化疗的目的及优势    ①争取根治性手术机会:使得原本难以根治性切除的局部晚期患者,通过新辅助化疗达到降低临床分期的效果,创造开展根治性手术的条件。新辅助化疗目前依然是局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌最规范的治疗策略;②提高保乳手术成功率:随着保留乳房手术日益获得临床的肯定与欢迎,新辅助化疗的作用也随之得到扩展。有些患者初诊时乳腺肿块较大,难以在保留乳腺的前提下根治性切除肿瘤,或者即使勉强能行保乳手术,但患者术后乳房外形严重畸形,达不到美观效果。针对这些患者,通过新辅助化疗,使得乳腺肿瘤显著缩小、甚至消失,为患者争取到保乳手术的机会,也会极大提高保乳手术的成功率;③控制亚临床转移,提高治愈率:很多早期乳腺癌患者,尤其是恶性度高的患者,在手术时已经存在亚临床转移,这类患者适宜采取新辅助化疗的策略,通过化疗先全身控制肿瘤及其亚临床转移,待全身控制良好的情况下,再争取切除乳腺局部肿瘤,进一步提高治疗效果;④直观判断化疗疗效,指导术后化疗:在手术前开展新辅助化疗,可以通过测量肿瘤大小直观判断化疗方案对患者的疗效,为未来术后辅助化疗方案的选择提供一定程度的参考;⑤新辅助化疗是一个理想的临床研究平台:新辅助化疗可以直观判断患者的近期疗效,化疗前后均可获得组织学标本,有利于开展新药研究或治疗方案的优化,也为探索药物反应相关标记物或耐药机制提供良好研究模型。


        新辅助化疗的不足    新辅助化疗的有效率并非100%。由于新辅助化疗的影响,有可能会产生术后病理分期不能代表患者真实的分期情况,从而影响了后续治疗方案的选择,以及对疗效及预后的评价。由于肿瘤异质性,新辅助化疗前获得的穿刺病理学诊断并不能代表整个肿瘤的病理学诊断,新辅助化疗导致了的部分肿瘤信息的改变或者丢失,将影响我们对整体肿瘤的客观认识。


新辅助化疗疗效评价指标


        基于新辅助化疗的主要目的,判断新辅助化疗疗效的指标以近期疗效为主,主要包括缓解率、临床完全缓解率(cCR)、病理完全缓解率(pCR)等,根治性手术切除率和保乳率也是判断新辅助化疗疗效的主要指标。另外,新辅助化疗后接受根治性手术患者,其DFS 或RFS 也可作为评价新辅助化疗远期疗效的指标。由于新辅助化疗获得pCR 的患者,其远期预后往往明显优于未获得pCR 患者,因此在临床研究与临床实践中,pCR 率通常作为评价新辅助化疗疗效最直接和最简单的指标。


新辅助化疗方案选择


        虽然新辅助化疗的价值得到了临床的一致认可,但是目前为止尚无理想的统一治疗方案。原则上,对乳腺癌治疗有效的药物或者化疗方案均可以用于乳腺癌的新辅助化疗,乳腺癌新辅助化疗的发展得益于乳腺癌化疗本身的发展。在新辅助化疗应用初期,由于大量临床研究已经证实蒽环为主的化疗方案疗效优于CMF 等不含蒽环的方案,因此以AC/EC(阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺)为代表的含蒽环方案被优先广泛应用于新辅助化疗。NSABPB-18 研究显示,以AC 方案行术前新辅助化疗4 周期,肿瘤临床缓解率达79% ,其中CR 为36%。多项采用CAF 方案新辅助化疗的临床研究,获得的cCR 约为20% ~30% ,获得的pCR 约为5%~10%。此外其它以蒽环为基础的新辅助化疗方案获得的临床疗效也大抵如此,难以获得显著的临床突破。


        直至上世纪90 年代紫杉类药物广泛应用于乳腺癌治疗,以AC-T(蒽环序贯紫杉)或者AT(蒽环联合紫杉)方案为代表的含蒽环和紫杉方案也被尝试应用于乳腺癌新辅助化疗领域,并且获得较为理想的结果。其中NSABP B27研究显示AC-T方案相比较于AC 方案,pCR 率从13.7%提高到26.1%。ECTO研究

AT 方案新辅助化疗pCR 率达到22%。整体而言,在蒽环类药物新辅助化疗的基础上,通过蒽环联合紫杉,可以进一步将pCR 率提高到20%~25%。


        随着乳腺癌分子分型的发展,乳腺癌的新辅助化疗研究也进入到分类治疗时代。首先是在HER-2 阳性乳腺癌患者的新辅助化疗方案中,通过引入曲妥珠单抗,甚至双重抗HJER-2 药物,可以进一步显著提高新辅助化疗的有效率。对于部分Lumi?nal型乳腺癌,甚至新辅助内分泌治疗就能达到新辅助化疗的疗效。在三阴性乳腺癌中,在紫杉类新辅助化疗的基础上,剂量密集方案的紫杉醇可以将pCR 率提高到接近50%;通过CALGB40603 研究还发现,在新辅助化疗中加入铂类或者贝伐珠单抗,可以进一步提高三阴性乳腺癌的疗效,pCR 率能够达到50% ~60%。然而目前尚缺乏基于分子分型的、前瞻性多中心乳腺癌新辅助化疗临床研究的证据。


小结


        新辅助化疗作为一项成熟的治疗策略,已经给乳腺癌在内的多种肿瘤带来了显著的临床获益,同时作为一个良好的研究平台,极大促进了乳腺癌新的治疗药物、方案和策略的发展。目前基于分子分型的分类治疗依然是乳腺癌新辅助化疗的发展方向,未来精准医疗理念的发展必将为乳腺癌新辅助治疗带来新的飞跃。


来源:《肿瘤医学论坛》2016年3月

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