华山大众传染病学50讲-第十八讲
“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。
白喉是一个今天看来遥远而又陌生的疾病，笔者估计我国国内真正亲身诊治过该病的医生至少都在50岁以上了。那么今天为什么要把一种几乎碰不到的疾病再要翻出来重点介绍呢？我们还是从一个暴发案例开始说起。
暴发案例
1990年, 白喉在俄罗斯开始流行。到 1994年底, 它扩散到前苏联所有剩余的新独立国家。1990年至1998年, 新独立国家报告了 150, 000多例病例和 5, 000 人死亡。
白喉感染的风险在前苏联所有国家仍然存在。白喉是由细菌病原体白喉杆菌引起的。
上图为1970到1992年俄罗斯的白喉发病例率
当时，因为俄罗斯公共卫生系统的糟糕状况，普京总统宣布了全国紧急情况: 1990年至1994年间, 俄罗斯出生预期寿命下降了5岁以上，预期寿命下降至58.5岁, 是发达国家中最低的水平。据官方统计, 只有五分之一的孩子出生时健康, 许多专家表示, 这低估了问题。死亡率上升了 20%, 这一上升没有现代先例。
在前苏联解体后, 当地的医生们不再拥有药品、设备或资金来处理日常医疗事务。当时许多医生对近期的任何改善都持悲观态度。据俄罗斯科学院统计, 1990年医学院毕业班 (今天在俄罗斯各地执业的医生) 几乎有一半在拿到文凭的当天还看不懂心电图。平均而言, 医生的收入低于司机或保姆——每月约为145美元。
俄罗斯用于医疗的资源少于 1%, 与最贫穷的非洲国家大体相当。当时, 俄罗斯卫生部表示, 该国 2. 1万家医院中, 有一半没有热水, 四分之一没有排污系统, 几千所根本没有生活用水。
之前经济系统的崩溃和内战在前苏联部分地区严重损害了社会和健康状况。在一些新独立的国家, 估计有65% 以上的人口生活在贫困线以下。保健服务只在紧急情况下免费；否则, 药物治疗和医院护理必须由患者支付。
让我们来思考以下问题
1. 白喉的临床特点是什么？
2. 这种疾病怎么会致命?
3. 你将如何防止这种疾病向游客和游客传播到其他国家?
4. 白喉通常是怎样预防的?
5. 为什么婴儿特别容易感染白喉?
6. 你将如何阻止这次疫情的爆发？
白喉ABC
病原体
白喉是由革兰氏阳性杆菌引起的一种传染病。感染可能导致呼吸道疾病、皮肤疾病或无症状的宿主携带状态。
呼吸道白喉通常由白喉杆菌(C. diphtheriae)的产毒菌株引起，偶尔也可由其他棒状杆菌(Corynebacterium species)的产毒菌株引起，如溃疡棒状杆菌(C. ulcerans)、溶血棒状杆菌(C. hemolyticum)或假性结核棒状杆菌(C. pseudotuberculosis)。
传播与流行
传播的主要方式包括与来自呼吸道分泌物 (直接或通过空气中的液滴) 或皮肤病变的感染物质密切接触。感染全年发生, 在较冷的月份出现发病高峰。
人类是唯一已知的白喉传播宿主。因此, 无症状宿主在白喉传播中很重要。免疫 (通过自然感染或疫苗诱导) 并不能完全阻止传播。在流行地区, 多达5% 的健康人可能咽部培养呈阳性。免疫接种最大限度地减少了毒株的传播;白喉在资源丰富的环境中很少见, 尽管零星病例仍在继续发生。
临床表现
症状通常在感染后2-5日开始出现，最常见的主要表现是咽喉痛、不适、颈部淋巴结肿大和低热。
在至少1/3的病例中，局部毒素的作用会诱使形成融合血性假膜(由坏死的纤维蛋白、白细胞、红细胞、上皮细胞和微生物组成)。假膜可延伸至呼吸道的任何部位，从鼻腔到气管支气管树。
白喉毒素造成的融合血性假膜
白喉假膜通常呈灰色，紧密附着于下方组织，剥离时可导致出血。假膜可能导致呼吸困难，有时完全阻塞上呼吸道。
但是，正如我们今天所知，这种疾病的毒力很大程度上与致病细菌产生的毒素有关。随着白喉的进展，毒素将被携带到全身。毒素非常有效；非常少量可能导致严重的并发症，主要是心脏和神经系统。有10%-25%的患者可出现临床上明显的心功能障碍，大约有5%的患者会出现神经系统毒性损害。
我们现在知道，毒素会中断蛋白质的细胞合成，导致心脏衰竭或心脏节律的中断;要么可能导致死亡。或者，神经功能可能受到影响，导致瘫痪，特别是呼吸肌。除非置于20世纪初无法使用的呼吸机上，否则瘫痪的人将死于呼吸衰竭。可悲的是，白喉通常是儿童的疾病。
诊断和治疗
如患者有相关临床表现(咽喉痛、不适、颈部淋巴结肿大和低热)，并有相应流行病学危险因素时，应考虑白喉的诊断。白喉的确诊需要从呼吸道分泌物或皮损处分离培养出白喉杆菌，且毒素试验阳性。
应从咽喉部和鼻部获取培养物，包括部分假膜(如可获取)和膜下物质。需要采用专门的培养基培养。疑似诊断应告知微生物实验室，以便将标本接种于恰当的培养基。
呼吸道白喉的治疗包括抗生素治疗和白喉抗毒素治疗。抗毒素可能诱致血清病。抗生素治疗推荐使用红霉素或青霉素治疗。由于患者可能发生气道阻塞，仔细进行气道管理非常重要。应通过连续心电图和反映心肌损伤程度的心肌酶检测对患者进行监测。同样也要仔细监测患者的神经功能状态。
预防
呼吸道白喉患者应采取呼吸道飞沫隔离措施以防传播疾病，皮肤白喉患者需采取接触防护措施。应在感染后24-48小时和2周时进行细菌培养，以确保病原体已被清除。患者应持续隔离，直到连续2次(间隔至少24小时)细菌培养为阴性。
自然感染不会诱导产生免疫力，因此患者应在恢复期进行白喉类毒素免疫接种。需要找出患者的密切接触者，对他们进行细菌培养，并考虑预防性使用抗生素。
历史
前病原体时代
1613年，西班牙经历了白喉病的流行。这一年被称为西班牙历史上的ElAñodelos Garrotillos（扼杀年）。
1735年，白喉疫情席卷新英格兰。1735年－1740年白喉在新英格兰流行时，曾造成10岁以下的儿童80%死亡，被称为“真正可怕的瘟疫”。
在1826年之前，白喉在全世界以不同的名字而闻名。在英格兰，它被称为布洛涅喉咙痛，因为它从法国蔓延开来。
1826年，Pierre Bretonneau将这种疾病命名为diphthérite（来自希腊语diphthera“皮革”），描述了喉咙中假膜的外观。
Pierre-Fidèle Bretonneau是一名法国医生
1856年，维克多·福格德（Victor Fourgeaud）描述了加利福尼亚州白喉病的流行。维克多·福格德是旧金山的一名医生和立法者。他以在加州研究白喉疫情而闻名。福格德曾经尝试使用酸治疗白喉, 这可能是无效的。
19世纪80年代，白喉在欧洲和美国发生大流行期间。仅在德国，每年就有约10万儿童感染此病，一些地方的病死率高达50%。
皇室依然难以幸免
1878年，英国维多利亚女王的女儿爱丽丝公主和她的家人感染了白喉，造成两人死亡——她的一个女儿玛丽公主以及爱丽丝公主本人。
爱丽丝公主是维多利亚女王和阿尔伯特亲王的第三个孩子和第二个女儿。爱丽丝是维多利亚女王9个孩子中第一个死亡的。
1878年11月, 爱丽丝的大女儿维多利亚是第一个生病的人, 11月5日晚抱怨脖子僵硬。第二天早上, 白喉被确诊, 很快这种疾病就扩散到了爱丽丝的孩子阿利克斯、玛丽、艾琳和欧内斯特。不久, 她的丈夫路易斯就被感染了。伊丽莎白是唯一一个不生病的孩子, 她被爱丽丝送到了她婆婆查尔斯公主的宫殿里。
玛丽公主病重, 爱丽丝被叫到床边, 但到了她的时候, 玛丽已经窒息身亡。心急如焚的爱丽丝写信给维多利亚女王, 说 '痛苦是无法言表的'。爱丽丝对她的孩子们隐瞒了玛丽去世的消息, 但她终于在12月初告诉欧内斯特。他的反应甚至比她预想的还要糟糕;起初, 他拒绝相信。当他坐起来哭的时候, 爱丽丝打破了她与病人身体接触的规定, 给了他一个吻。
到了12月14日 也就是她父亲去世的周年纪念日, 她因从儿子身上感染的白喉突然严重。她最后一句话是 '亲爱的爸爸', 凌晨2点半就昏迷不醒了。早上8点半刚过, 她就死了。
爱丽丝是维多利亚女王第一个死去的孩子, 母亲比她多活了 2 0多年。维多利亚指出, 阿尔伯特和爱丽丝死亡的日期是 '几乎令人难以置信的和最神秘的' 的巧合。
从鉴定到培养
1883年，Edwin Klebs首先发现了引起白喉的细菌并将其命名为Klebs-Loeffler细菌。这种细菌的球杆形状帮助Edwin将其与其他细菌区分开来。
Edwin Klebs是德国-瑞士病理学家。他主要以传染病方面的工作而闻名。他的工作为现代细菌学的开始铺平了道路, 并启发了路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫。
Friedrich Loeffler是1884年第一个培养白喉杆菌的人。他使用科赫的假设来证明白喉杆菌和白喉之间的关联。他还表明，芽孢杆菌会产生外毒素。
Friedrich August Johannes Loeffler弗里德里希·奥古斯·洛弗勒是德国Greifswald大学的细菌学家。
Joseph P. O'Dwyer于1885年引入了用于喉部阻塞患者喉部插管的O'Dwyer管。它很快取代气管切开术作为紧急白喉插管方法。
白喉外毒素的发现
1888年，Emile Roux和Alexandre Yersin将培养的白喉棒状杆菌注入豚鼠体内，豚鼠很快就产生了白喉的症状，窒息而死。然而在解剖它们的尸体时，除了注射的部位，都没有找到杆菌。因白喉而死去的小孩也是一样，除了咽喉部位，其他部位都没有发现白喉棒状杆菌的痕迹。人们开始猜测如此少量的白喉棒状杆菌并非是患者死亡的原因。经过一番艰难的探索，Roux终于成功证实是白喉外毒素的存在，导致患者死亡，而且，它的毒性之强，大大出乎人们的预料。一克纯白喉外毒素，足以使21万只豚鼠一命呜呼。
Pierre Paul Émile Roux是法国医生、细菌学家和免疫学家。Roux 是巴斯德研究所联合创始人路易斯·巴斯德 最亲密的合作者之一, 负责该研究所生产抗白喉血清, 这是治疗这种疾病的第一个有效疗法。
Alexandre Emile Jean Yersin是瑞士和归化的法国医生和细菌学家。他被认为是引起鼠疫的芽孢杆菌的共同发现者，后来以他的名义命名为鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis）。
外毒素（exotoxin）是细菌毒素的一种。是某些细菌在生长繁殖过程中，分泌到菌体外的一种对机体有害的毒性物质。按其对细胞的亲和性及作用方式不同，可分为细胞毒、神经毒及肠毒素三大类。许多革兰阳性菌及部分革兰阴性菌都能产生外毒素，其主要成分是蛋白质。外毒素不耐热、不稳定、抗原性强，易被破坏。但毒性作用强，小剂量即可使易感机体死亡，也可选择性地作用于某些组织器官，引起特殊病变。
抗毒素与首届诺贝尔奖得主
1890年，北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato）和埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）用热处理的白喉毒素免疫豚鼠。他们还以同样的方式免疫山羊和马，并表明由免疫动物的血清制成的“抗毒素”可以治愈非免疫动物的疾病。
冯·贝林进行了一项实验，他用白喉棒状杆菌感染了豚鼠，然后用碘伏三氯化物治疗。一些受感染的动物存活下来。 冯·贝林然后用应该是致死量的产生毒素的白喉细菌再次感染存活的动物。这一次，没有动物发病。冯·贝林然后进行了一项关键的实验，导致了一种全新的疗法。他给新一组豚鼠注射了白喉毒素，但也注射了他们最初实验中幸存下来的动物的血清。血清处理的豚鼠存活了！冯·贝林建立了血清疗法的抗毒作用原理，为此有一个冯·贝林抗毒素的新术语产生。
冯·贝林（Emil Adolf Behring）是德国生理学家, 因发现白喉抗毒素而获得1901年诺贝尔生理学或医学奖, 这是该奖项的首位获得者。他被广泛称为 '儿童的救世主', 因为白喉曾经是儿童死亡的主要原因。 他在1901年被授予了普鲁士贵族, 从此被称为姓氏 '冯·贝林'。
与此同时，在日本出生的北里柴三郎也在传染病研究所工作，发现了在兔子上发现了破伤风毒素相似的结果。使用血清抗毒素治疗甚至治愈这些致命疾病的可能性不容否认。
北里柴三郎于1901年同样被提名为首届年度诺贝尔生理学或医学奖。冯·贝林因为这项工作而被授予1901年诺贝尔奖, 但北里柴三郎却没有。
北里 柴三郎是一位日本内科医生和细菌学家。1894年, 他因为几乎与Alexandre Yersin同时发现1894年香港鼠疫的致病病原体而被人们铭记。
冯·贝林在1891年使用这种抗毒素（现在已知由中和白喉杆菌产生的毒素的抗体组成）用于人体试验，但它们没有成功。在优化了抗毒素的产生和定量后，1894年开始用马来源的抗毒素成功治疗人类患者。
抗毒素（antitoxin）是对毒素具有中和作用的特异性抗体或能中和某种毒素的抗体或含有这种抗体的血清。应用类毒素进行免疫预防接种，使机体产生相应的抗毒素，可以预防疾病。
抗毒素治疗的成就与不足
1895年，费城的H. K. Mulford公司开始在美国生产和测试白喉抗毒素。
Park和Biggs描述了从马产生血清用于白喉治疗的方法。
1897年，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）开发了一种标准化的白喉抗毒素测量单位。这是有史以来第一次生物制品的标准化，并在未来的血清和疫苗开发工作中发挥了重要作用。
保罗·埃利希是一位获得诺贝尔奖的德国-犹太医生和科学家, 曾在血液学、免疫学和抗菌化疗领域工作。
1901年，11名接种的圣路易斯儿童中有10名死于受污染的白喉抗毒素。来自抗毒素的马死于破伤风。这一事件，再加上新泽西州卡姆登爆发的破伤风事件，在启动联邦监管生物制品方面发挥了重要作用。
1904年1月7日，露丝·克利夫兰在新泽西州普林斯顿大学因白喉死亡，年仅12岁。露丝是前总统格罗弗·克利夫兰和前第一夫人弗朗西斯·福尔瑟姆的长女。后来有一款闻名的巧克力糖棒（宝贝露丝），据称是以他这个女儿的名字来命名。
1905年，来自费城市立医院的富兰克林·罗耶发表了一篇文章，敦促使用足够剂量的抗毒素及时治疗白喉。
1906年，Clemens Pirquet和Béla Schick描述了接受大量马衍生抗毒素的儿童的血清病。
Clemens Peter Freiherr von Pirquet 是一位奥地利科学家和儿科医生, 以他在细菌学和免疫学领域的贡献而闻名。
在1910年至1911年间，Béla Schick开发了Schick测试，以检测暴露者中预先存在的白喉免疫力。只有那些没有接触过白喉的人才最好接种疫苗。
Béla Schick 是一位出生在匈牙利的美国儿科医生。他是Schick测试的创始人。
在第一次世界大战期间，欧洲病死率已降至约15％，主要是由于普遍使用抗毒素治疗的结果。
1919年，在德克萨斯州达拉斯，10名儿童因为有毒抗毒素死亡，另有60名儿童患病，这些抗毒素已通过纽约州卫生局的检测。费城的Mulford公司（制造商）在该情况下支付了赔偿金。
Schick医生协调了一项为期五年的大规模运动。作为活动的一部分，大都会人寿保险公司分发了8500万件文献，呼吁父母“让您的孩子免于白喉”。疫苗是在未来十年开发的，1924年死亡人数开始显着下降。
来自英国广告白喉免疫的海报（1962年前出版）
类毒素的发现使预防成为可能
1922-1923年，Ramon等用稀甲醛处理白喉毒素获得类毒素，成为白喉预防史上划时代的预防制剂，并在各国推广使用。
在20世纪20年代，美国每年估计发生100,000至200,000例白喉病，每年造成13,000至15,000例死亡。儿童占绝大多数这些病例和死亡人数。最臭名昭着的白喉病暴发事件发生在阿拉斯加州诺姆市。
1926年，亚历山大·托马斯·格莱尼（Alexander Thomas Glenny）通过用铝盐处理白喉类毒素（用于疫苗接种的毒素的修饰版本），提高了效力。直到20世纪30年代早期才开始广泛使用类毒素疫苗。
亚历山大·托马斯·格莱尼是一位英国免疫学家, 特别以其预防白喉的工作而闻名。
1940年，Holt用磷酸铝吸附精制类毒素，降低了接种反应。至此，白喉疫苗基本定型。
1941年，伦敦的儿童在接种白喉类毒素疫苗
在第二次世界大战期间白喉肆虐欧洲，1943年有100万人患病，5万例死亡。
1949年，由于磷酸铝类毒素制造不当，白喉疫苗接种后，606名儿童中有68名死亡。
类毒素（toxoid；anatoxin），是指一些经变性或经化学修饰而失去原有毒性而仍保留其免疫原性的毒素。将细菌外毒素用0.3%~0.4%甲醛处理脱去其毒性，保存其免疫原性即为类毒素。常用的类毒素有白喉类毒素，破伤风类毒素。另外，若在类毒素中加入适量的磷酸铝或氢氧化铝，即成吸附精制类毒素。
三联疫苗的推广及其优化
1974年，世界卫生组织将百日咳、白喉、破伤风混合疫苗（DPT疫苗）纳入其扩大发展中国家免疫规划。DPT疫苗也称为百白破疫苗是指百日咳、白喉、破伤风混合的疫苗（三合一疫苗）。它由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按比例配制而成，用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。按照三种疫苗的组合成分、比例不同，有几种不同的百白破混合疫苗，会用不同的英文简称表示。早期的DPT疫苗也称为DTwP疫苗，全名是白喉、破伤风及全细胞型百日咳三合一疫苗，包括白喉及破伤风的类毒素及不活化的百日咳博德特氏杆菌。
百白破三联疫苗不仅仅带来的是接种上的便利。与三个疫苗分别接种相比，集中接种具有“制度健全，设施齐全，管理规范，接种质量高”，减少了冷藏、消毒和接种设备的数量，以及它带来的相关费用的降低，需要的管理人员减少，接种的人工费用的减少，疫苗损耗量小，易于推广等优点。相比之下，整体的费用投入大幅下降，也提高了资源的利用率，优化了有限的医疗资源的配置。
尽管DTwP疫苗（全菌体百白破三联疫苗）有如此多的优点，但在它50年的应用史里，接种后的不良反应一直未得到解决，而且这个问题在国际上普遍存在。接种后，轻则出现红肿、发热、硬结、化脓等局部反应，重则产生昏睡、烦躁、呕吐、厌食等多种不良反应。凡此种种，不一而足。又由于白喉的高危人群为儿童，这些不良反应在一定的程度上影响了儿童家长们的认同度，阻碍疫苗的推广。
在上世纪八十年代初，日本科学家率先研制出无细胞百白破疫苗（DTaP疫苗），大大减轻了人体接种后的不良反应，而且免疫率高达92%。人类向消灭白喉又前进了重要的一步。
DTaP疫苗全名是无细胞型百日咳、白喉、破伤风三合一疫苗，其中已没有百日咳杆菌（其中的a表示没有细胞）。Tdap疫苗全名是减量破伤风白喉无细胞性百日咳混合疫苗，除了没有百日咳杆菌外，破伤风白喉类毒素也有减量。
二十一世纪的白喉病例
2010年5月初，2010年海地地震发生后，在海地太子港确诊了一例白喉病例。当工人寻找抗毒素时，这名15岁的男性病人死亡。
2013年，印度海德拉巴有3名儿童死于白喉。
2015年6月初，在西班牙巴塞罗那的Vall d'Hebron大学医院诊断出一例白喉病。由于父母反对接种疫苗，这名因病而死的6岁儿童此前未接种过疫苗。
根据世界卫生组织的报告，这是1986年“El Mundo”或1998年报告的自1986年以来该国第一例白喉病例。
2016年3月，一名3岁女孩在比利时安特卫普大学医院死于白喉。
2016年6月，三名分别来自马来西亚的吉打，马六甲和沙巴3岁，5岁，7岁的女孩死于白喉。
2017年1月，委内瑞拉记录了300多起病例。
2017年11月和12月，印尼、孟加拉国等国均暴发了白喉疫情。印尼已有近600人感染、数十人死亡；孟加拉国近1个月来共报告了疑似白喉病例804例，其中15例死亡。
中国的白喉流行与控制
在我国，上世纪50年代之前，白喉处于一种自然流行状态。到解放后的10年内，这种现象一直没有得到好转。直到1962年，卫生部发布了《预防接种工作实施办法》，对白喉疫苗的接种开始进行规范。
我国从1962年开始接种白喉疫苗，1978年将百日咳-白喉-破伤风联合疫苗纳入计划免疫，白喉的发病率明显下降。近年来，我国儿童计划免疫中百白破疫苗接种率一直保持在90%以上。2007年至今，我国已经10多年没有1例白喉病例出现，许多人都不知道白喉是一种什么疾病。
白喉虽然现在已经很难见到，但全球并没有消灭白喉，在特定的条件下还是有可能出现，因此我们对白喉仍应有一定的认识。
更为重要的是，白喉从疾病被认识正确描述和命名，到病原体的鉴定，再到认识到致病的外毒素，在学会使用抗毒素来治疗疾病，最后利用类毒素来预防白喉，这一过程正恰巧是现代微生物学和免疫学逐步发展完善的过程，并且让我们知道，在一个多世纪前，免疫治疗其实早于抗生素治疗成为现代医学的重要武器，而这一武器到现在还在不断完善中，对于耐药细菌的全球流行等当今世界最为棘手的卫生健康问题可能会发挥重要作用。
编写 王新宇
编辑 王新宇
校对 王新宇
联系客服
