*仅供医学专业人士阅读参考
要说最近几年里，哪几种晚期癌症的治疗格局变化最大，奇点糕的候选名单里一定会有肝细胞癌（HCC），这可是中国人健康的大敌，而且仍然有太多的患者在晚期才被确诊，对有效治疗方案的需求可想而知。
如果把时间推回到五年前，那么医生们手上可用的治疗方案，还处在一只手就能数过来的状态；但最近几年，靶向药物和免疫治疗的发展简直是风驰电掣，很快就让HCC系统性治疗有了许多选择，而且新的治疗方案还在不断涌现。
就在前不久，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与抗血管生成药物阿帕替尼，组成的“双艾组合”靶免联合方案，治疗晚期HCC的关键临床III期研究（310研究）取得成功，研究结果也在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会这一重要会议上作了报告。
毫无疑问，这又是一项能改写治疗格局的重磅研究成果，不过“乱花渐欲迷人眼”，是时候盘点一下近年来晚期HCC治疗的各项重要临床研究，汇集英豪来个“华山论剑”啦。
治疗“英雄谱”，势力分两派
既然要华山论剑，就得先看看江湖上的英雄好汉，比如能跻身国内外权威指南推荐的治疗方案，那不妨就看看2022年更新的中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》有何高见。
被CSCO指南I级专家推荐，也就是最受认可的治疗方案，大体可以分为两派，一派就是双艾组合、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）等靶免联合方案，另一派则是索拉非尼、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗。
2022版CSCO肝癌诊疗指南一线治疗推荐方案
虽说CSCO指南还收录了双免疫方案、小分子免疫调节剂等选择，但最大的更新亮点还是双艾组合等三种靶免联合方案的同时入围，毕竟它们在III期临床研究中，疗效都胜过了索拉非尼单药治疗，反映了靶免联合方案的整体优势。
就以双艾组合的310研究数据为例，该研究同时达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点，在中位PFS方面，接受双艾组合治疗的患者为5.6个月，显著优于索拉非尼对照组的3.7个月（HR=0.52, P<0.0001）。
而在中位OS方面，双艾组合组患者的中位OS达到了22.1个月（HR=0.62），是目前靶免联合方案治疗HCC临床研究报告的最长中位OS，患者的18个月生存率也超过60%，且多数亚组患者均能达到显著OS获益[1]。
310研究生存数据曲线
（图片来源：2022 ESMO）
此外在客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、中位达到缓解所需的时间（TTR）等次要疗效终点指标，以及安全性和耐受性方面，双艾组合同样优秀的表现，足以支持该方案成为晚期HCC一线治疗的全新选择。
双艾组合的310研究可以说是大获成功，那么其它参与晚期HCC一线治疗“华山论剑”的治疗方案，又是哪些身手不凡的英豪呢？下面就一个个来讲。
单药到靶免联合，大势所趋
靶免联合方案进军晚期HCC治疗之前，在临床实践中挑大梁的方案，主要是小分子抗血管生成类TKI单药治疗，一线治疗有索拉非尼、仑伐替尼，二线治疗则有瑞戈非尼、卡博替尼等。
但这些小分子TKI治疗HCC的关键临床研究，大多未采用头对头设计，所以还不能说哪一种药物能鹤立鸡群，有明显的疗效和安全性优势，同时也意味着免疫治疗与小分子TKI联合使用时，最好的搭档也同样不够明确。
小分子TKI中倒也有仑伐替尼这个例外，它获批治疗晚期HCC时，是基于与索拉非尼的头对头临床III期REFLECT研究数据，但该研究采用的是非劣性设计，而仑伐替尼在延长患者OS方面的疗效只与索拉非尼相当，并未体现显著优势[2]。
REFLECT研究生存曲线图
（图片来源：Lancet）
而在靶免联合的新时代，小分子TKI单药治疗虽然仍在指南中有一席之地，但也一次次充当靶免联合方案临床研究中的对照组。不过要说联合方案一定就能做到“1+1>2”，倒也不尽然。
细看靶免联合，聚焦不同方案与大小分子之争
2019年T+A方案的IMbrave150研究初获成功，为靶免联合方案用于晚期HCC的治疗推开了大门，而一些后续临床研究的方案也比较相似，例如ORIENT-32研究就采用了PD-1抑制剂信迪利单抗+贝伐珠单抗（生物类似物）的方案。
不过在疗效方面，ORIENT-32研究目前仍未报告中位OS数据，而IMbrave150研究更新的疗效数据显示，T+A方案组的中位OS为19.2个月（索拉非尼对照组为13.4个月，HR=0.66），患者18个月生存率为52%[3]。
在安全性方面，含贝伐珠单抗方案的出血风险也需重视，IMbrave150研究中T+A组就有6例致死性出血事件（5级），明显较对照组更多（1例），欧洲肝病研究协会（EASL）2021年发布的HCC系统性治疗立场文件就提及了这一问题[4]。
而且，靶免联合方案在晚期HCC的临床探索中，也并不是百战百胜，像COSMIC-312研究（阿替利珠单抗+卡博替尼）、LEAP-002研究（帕博利珠单抗+仑伐替尼）就都折戟沉沙了，这两种靶免联合方案并未显著延长患者生存。
其中LEAP-002研究也在不久前ESMO年会上公布了结果，帕博利珠单抗+仑伐替尼组患者的中位OS为21个月，与其它靶免联合研究接近，但仑伐替尼单药对照组的中位OS为19个月，因此研究未达到主要终点[5]（HR=0.84，详见下图）。
LEAP-002研究主要终点结果
（图片来源：2022 ESMO）
LEAP-002研究的主要研究者认为，仑伐替尼组患者的中位OS明显超出了研究者预期，也高于既往REFLECT研究的数据（中位OS 13.6个月）[6]，但在随机化平衡分组的随机对照研究中，这种情况一般不应对研究成败产生关键影响。
不过LEAP-002研究未能达到主要终点，也可能与入组患者的一些特征有关，例如门静脉癌栓侵犯主干（Vp4）、预后较差的患者未被纳入研究，而与双艾组合的310研究相比，LEAP-002研究纳入了更多身体状况评分较好（ECOG评分0分比例为68%/44%）、肿瘤分期较早（BCLC分期B期比例为22%/14%）的患者。
而在患者的HCC病因方面，我国患者的一大特征是乙肝相关肝细胞癌（HBV-HCC）占比较高，310研究中的HBV-HCC患者占到近3/4，但LEAP-002研究的占比仅为约50%。近期有分析显示，PD-1抑制剂治疗HBV-HCC患者的疗效，优于病因并非病毒性肝炎的患者，这可能也会影响到靶免联合方案的表现[7]。
总而言之，不同靶免联合方案交出的结果“冰火两重天”，背后的原因还需进一步探索，除以上提到的入组人群特征外，免疫治疗和不同靶向药物联合时，具体作用机制或许也有一定差异，从而影响到了临床疗效。所以在临床实践中，还不应把不同靶免联合方案一概而论，须优先选择闯过III期研究的成功方案。
HCC现有的靶向和免疫治疗药物选择
（图片来源：Frontiers in Immunology）
而310研究可能是最贴合中国晚期HCC患者实际情况的研究，它不仅为“双艾组合”提供了翔实的疗效和安全性证据，还在靶免联合方案连遭挫折之际，用研究成功稳住了它们继续用于晚期HCC的“军心”，从而帮患者争取到了更多生机。
再考虑到药物可及性（一些药物尚未在我国获批）等因素，双艾组合足以成为我国晚期HCC一线治疗的优选方案。而且治疗晚期HCC的成功，可能还只是双艾组合在HCC治疗中大展身手，真正“解患者燃眉之急”的开始。
随着临床研究不断拓宽和深入，双艾组合还有望与各种治疗手段搭档出更强力的组合，覆盖HCC治疗全程，进一步参与术后辅助治疗、转化治疗等环节，为更多患者带来更大的获益。向HCC开战的号角早已吹响，相信这次会道高一丈。
参考文献：
[1]Qin S, Chan L S, Gu S, et al. LBA35 Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(Supplement 7): S1401-S1402.
[2]Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173.
[3]Cheng A L, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2022, 76(4): 862-873.
[4]Bruix J, Chan S L, Galle P R, et al. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma: An EASL position paper[J]. Journal of Hepatology, 2021, 75(4): 960-974.
[5]Finn R S, Kudo M, Merle P, et al. LBA34 Primary results from the phase III LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(Supplement 7): S1401.
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