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癌细胞在人体内搞起破坏来，真是“无所不用其极”，直接侵袭和转移还不够，癌细胞还能搞出各种狡诈的远程控制手段，祸害相隔较远的其它器官和系统。
在今天的《自然》上，康奈尔大学医学院David Lyden教授团队发表的一项最新研究，揭示了癌细胞的又一种“远程控制”手法：肿瘤细胞来源的细胞外囊泡与颗粒（EVPs），可在癌症发生肝转移前就诱导肝脏代谢功能失调，而且危害不小！
研究发现，肿瘤细胞来源的EVPs载有大量棕榈酸等饱和脂肪酸，它们被肝脏内的库普弗细胞（Kupffer cells）摄取后，会诱导肿瘤坏死因子（TNF）等促炎性细胞因子的分泌，进而导致脂肪肝发生，并减少关键药物代谢酶CYP450的基因表达，导致患者对化疗药物代谢能力下降，影响疗效和耐受性[1]。
而针对EVPs或TNF进行治疗性干预，就有望逆转这种影响，助力抗癌治疗，这项研究也再次证明了“癌症是一种多系统疾病”观点的正确性。论文第一作者是David Lyden教授团队的王刚博士，共同第一作者是李建龙博士。
论文首页截图
直接说起EVPs可能不少读者会觉得陌生，但外泌体（Exosomes）的知名度就高多了，它就是EVPs的一种。作为领域内的著名大牛，David Lyden教授还带领团队证实EVPs存在异质性，并发现了其新成员——外泌颗粒（Exomeres）[2]，还初步证实了检测EVPs进行癌症筛查可行性[3]。
David Lyden教授团队本次则把研究重点放到了肝脏，作为癌症远处转移的“重灾区”，既往研究显示，肿瘤细胞来源的外泌颗粒超过80%被肝脏摄取[2]；胰腺癌等癌症发生肝转移前，也会释放外泌体到肝脏，营造更利于转移的微环境[4-5]。
但外泌体是否会对肝脏代谢功能产生影响？带着这个疑问，David Lyden教授团队首先向小鼠体内植入了容易转移到肺，但不易向肝转移的黑色素瘤和骨肉瘤细胞，并在植入3-4周后进行多组学分析，确认荷瘤小鼠不存在肝脏微转移灶，然后比对荷瘤小鼠与正常小鼠的肝脏，评估代谢和免疫等方面的差异。
基因集富集分析（GSEA）显示，荷瘤小鼠肝脏呈明显炎症稳态和代谢失调，表现为TNF等炎症相关信号通路上调，脂质代谢相关信号通路下调，且肝脏细胞内积累的甘油三酯，胆固醇及神经酰胺含量显著增加，很符合非酒精性脂肪肝（NAFLD）的特点，随后研究团队也在小鼠肝脏内发现了大量脂滴堆积。
荷瘤小鼠呈NAFLD样改变
分析尚未发生肝转移的骨肉瘤及胰腺癌患者肝脏活检样本时，研究团队同样发现了炎症稳态、代谢失调和脂肪肝的形成，与小鼠实验结论一致。那么问题来了：EVPs具体是通过怎样的机制，搅乱了肝脏代谢状态并导致炎症呢？
研究团队用超速离心法分离了黑色素瘤和骨肉瘤细胞分泌的EVPs，进行荧光标记后注射到小鼠体内，发现它们确实被肝脏所摄取，在进行每2天一次、持续4周的注射后，这些小鼠的肝脏也发生了与前述荷瘤小鼠类似的改变，只是脂滴堆积略少一些。
敲除癌细胞内负责调控EVPs分泌的关键因子Rab27a后，肿瘤产生EVPs的能力就明显下降，其中外泌颗粒减少最明显，肿瘤诱导脂肪肝形成的能力就明显减弱，这能证明确实是EVPs介导了肿瘤诱导的肝脏代谢功能失调。
那么在肝脏负责接应EVPs的是哪群细胞呢？借助荧光标记和流式细胞术分析，研究团队发现EVPs主要被库普弗细胞摄取，它们在NAFLD的发生发展中本就有重要作用，而在摄取EVPs后，库普弗细胞分泌的多种细胞因子和趋化因子，如TNF、IL-1α都会明显上调，像是TNF的释放水平就足足高了100倍！
库普弗细胞摄取肿瘤细胞来源EVPs
这么多的细胞因子和趋化因子，就使肝脏微环境变为促炎性，有利于脂肪肝形成。代谢组学及脂肪酸质谱分析显示，肿瘤细胞来源的EVPs之所以能调节库普弗细胞，是因为EVPs内荷载有大量的棕榈酸等饱和脂肪酸，它们可通过促进Toll样受体4（TLR4）依赖性信号，激活库普弗细胞分泌TNF等促炎性介质。
肿瘤细胞来源EVPs的危害，还不只有脂肪肝而已：研究团队的实验证实，EVPs介导分泌的大量TNF，会导致关键药物代谢酶细胞色素P450（CYP450）同工酶的基因表达显著下调，使荷瘤小鼠肝脏代谢化疗药物的能力明显下降，出现化疗导致的血液学和心脏毒性症状，换成真正的癌症患者，影响的就是化疗耐受性了。
EVPs影响肝脏对化疗药物的代谢能力
基于本次研究的发现，David Lyden教授团队在论文中建议，可考虑将TNF抑制剂与化疗药物联合使用，通过恢复肝脏药物代谢能力的方式改善治疗耐受性，而开发针对肿瘤细胞来源SVPs的精准治疗手段，也应该被提上日程了。
参考文献：
[1]Wang G, Li J, Bojmar L, et al. Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction[J]. Nature, 2023.
[2]Zhang H, Freitas D, Kim H S, et al. Identification of distinct nanoparticles and subsets of extracellular vesicles by asymmetric flow field-flow fractionation[J]. Nature Cell Biology, 2018, 20(3): 332-343.
[3]Hoshino A, Kim H S, Bojmar L, et al. Extracellular vesicle and particle biomarkers define multiple human cancers[J]. Cell, 2020, 182(4): 1044-1061. e18.
[4]Costa-Silva B, Aiello N M, Ocean A J, et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver[J]. Nature Cell Biology, 2015, 17(6): 816-826.
[5]Xie Z, Gao Y, Ho C, et al. Exosome-delivered CD44v6/C1QBP complex drives pancreatic cancer liver metastasis by promoting fibrotic liver microenvironment[J]. Gut, 2022, 71(3): 568-579.
本文作者丨谭硕
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