2011年HIV/AIDS研究：回归临床，带来希望

       作者：北京协和医院感染内科 艾滋病诊疗中心 李太生

北京协和医院内科 弓孟春 范思远

来源：中国医学论坛报 日期：2012-02-23

此文章来源于 www.cmt.com.cn

　　2011年，在欧美遭遇经济危机的情况下，各国人类免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）临床研究都受到了一定的影响，但仍取得了诸多重大进展，整个HIV/AIDS研究领域的重点重新回归到临床。一方面，对抗逆转录病毒药物的重要性有了更新、更深刻的认识，并建立起临床治疗与控制HIV新发感染之间的桥梁；另一方面，得益于HIV/AIDS临床研究的长足发展，HIV感染者的寿命逐渐延长，这一群体的各种老龄化相关疾病也得到越来越多的认识和关注。

　　PART 1 HIV/AIDS相关药物治疗

　　启动HAART的时机

　　在无症状HIV-1感染者中启动高效抗逆转录病毒（HAART）的时机问题是2010年以来的研究热点，2011年有更多证据支持早期启动HAART。“Hit early，Hit hard”策略再次成为共识。

　　早期治疗有助于CD4+细胞计数恢复正常

　　世界卫生组织（WHO）、美国卫生与人类服务部（DHHS）、欧洲AIDS协会和国际AIDS协会相继修订了无症状HIV-1感染者诊疗指南，大幅提高了启动HAART时的CD4+ T细胞计数水平。新的研究证据表明，启动HAART时基线CD4+ T细胞计数越低，经过充分HAART治疗后能够恢复到正常CD4+ T细胞计数的可能性也越低。而在越高的CD4+ T细胞计数水平启动HAART，患者免疫功能获得重建的可能性越大。

　　早期治疗有助于防止HIV传播

　　在过去一年中，HIV/AIDS研究领域最为瞩目的事件无疑是HPTN 052研究结果的发表。该研究纳入1763对一方感染HIV-1的性伴侣（感染者CD4+细胞计数为350-550/mm3），随机分为早期治疗组（入组后立即启动治疗）和延迟治疗组（等待CD4+ T细胞计数下降至＜250/mm3，或出现AIDS相关症状）。早期治疗组受试者发生终点事件（肺结核、严重细菌感染、WHO 4期事件或死亡）的风险较延迟治疗组患者下降41%[危险比（HR）为 0.59，P=0.01]。早期治疗显著降低感染者将HIV-1传播给性伴侣的风险（新发感染率下降96%）。该研究为以550/mm3为治疗阈值的策略提供了有力的证据。

　　目前受到推崇的“Test and Treat”（阳性即启动治疗）的策略能否使HIV感染者获益，还有待START研究（Strategic Timing of Antiretroviral Treatment）的结果来证实。这项由明尼苏达州大学主导的研究计划入组4000例HIV感染者，入组后分为立即治疗（不论CD4计数如何）和延迟治疗（等待CD4＜350/mm3才开始治疗），预计在2015年3月完成。（下转A6版）

　　药物治疗成为预防新发感染重要手段

　　暴露前预防

　　2011年，使用抗逆转录病毒药物对高危患者进行暴露前预防的研究取得了一定的进展。

　　2010年，CAPRISA研究和iPrEX研究分别验证了替诺福韦（TFV）阴道凝胶用于女性预防HIV感染及口服替诺福韦/恩曲他滨（TDF-FTC）用于男男同性恋（MSM）人群预防HIV感染的有效性。美国疾病预防与控制中心（CDC）已于2011年初将Truvada（口服TDF-FTC联合制剂）列为MSM人群预防HIV-1感染的可选药物。

　　FEM-PrEP研究对有高危性行为的女性给予口服TDF-FTC。该研究在2011年因初步数据显示预防无效而被终止。

　　导致FEM-PrEP与iPrEX研究结果迥然不同的原因目前尚不清楚，但研究指出，药物在直肠和阴道黏膜内浓度的差异可能是结果差异主要原因。总体而言，暴露前预防前景非常乐观。

　　治疗即预防

　　如前所述，HPTN 052研究将1763对一方存在HIV-1感染的性伴侣随机分为早期治疗组和延迟治疗组。结果显示，早期治疗显著降低感染者将HIV-1传播给性伴侣的风险（新发感染率下降96%）。

　　在疫苗研究迟迟无法取得突破、HIV新发感染无法得到有效控制的形势下，HPTN 052研究结果为全球控制HIV传播提供了全新的策略。

　　因此，大范围地实施HIV筛查，尽早启动ART，不仅可以改善感染者本人的临床情况及预后，更有助于减少HIV的传播，控制新发感染的发生。

　　HIV感染的根治策略

　　强化治疗

　　HAART可显著降低血浆中HIV-1病毒载量，但长期接受HAART的感染者肠道黏膜等处持续存在低水平的病毒复制。

　　切基（Chege）等对24例经ART获得长期病毒抑制的感染者进行研究，发现raltegravir强化治疗组（48周或96周）与标准HAART组间血浆HIV-1 病毒载量（P=0.62）、CD4+ T细胞计数（P=0.25）以及肠道HIV-1病毒载量（P=0.74）并无显著差异。

　　甘迪（Gandhi）等对HIV-1 RNA ＜50拷贝/毫升的感染者进行raltegravir强化治疗，发现其残余病毒载量（单拷贝检测）并无显著改变；以2-LTR DNA环、总细胞内HIV-1 DNA和T细胞活化标志等其他指标进行评估，也未发现可被raltegravir强化治疗抑制的持续性病毒复制。说明仅通过raltegravir强化治疗并不能完全消除HIV感染。

　　马拉维若（maraviroc）是一种CC趋化因子受体5（CCR5）拮抗剂，古铁雷斯（Gutierrez）等对接受ART的慢性HIV感染者进行马拉维若强化治疗（48周），发现潜伏病毒储存库并未显著减小（P=0.068），其中，4例感染者病毒滴度平均降低1.82 IUPM（每百万细胞感染单位）；血浆残余病毒载量无显著变化；感染者在24周时均可检测到2-LTR DNA环，48周后均检测不到；CD4+ 或CD8+ T细胞计数无显著变化，人类白细胞抗原（HLA）-DR+/CD38+ CD4+和CD8+T细胞显著减少。该研究提示马拉维若强化治疗有减少记忆T细胞中潜伏性病毒储存库容量的倾向。

　　病毒储存库激活药物

　　病毒储存库对于根治HIV感染具有至关重要的意义。

　　北京协和医院艾滋病诊疗中心在2011年首先在国际上证实了在经过充分HAART的感染者（血浆中检测不到病毒载量）泪液中仍存在HIV-1 RNA，提示眼部是可能的病毒储存库之一。

　　目前较为明确的病毒储存库是记忆CD4细胞，但也有研究表明多能造血干细胞可能是重要的病毒储存库，由造血干细胞分化出的各类细胞均可能携带病毒。动员储存库中的病毒并使用ART将受染细胞杀灭是许多研究的重点，也是可能根治HIV感染的手段之一。但由于之前研究中使用的细胞模型存在一定的缺陷，基础研究中证实的某些药物在新的可靠性更高的模型中并未发挥出效力。目前比较有前景的药物包括Prostratin[核转录因子（NF κ B）激动剂]、丙戊酸（Valproic acid）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（SAHA）等单用或联合应用。

　　早期治疗有助于降低病毒储存库容量

　　另一方面，早期治疗还可以降低感染者病毒储存库的容量。

　　赛勒瑞（Cellerai）等对早期长期治疗者和长期无进展者（LTNP）进行比较，二者的外周血病毒复制与病毒储存库相似，结果发现二者的获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）-1特异性CD8+ T细胞水平相当。

　　该研究结果提示，早期且长期治疗可能模拟长期无进展者的免疫-病毒学特征。该研究进一步支持了目前强调的早期启动治疗的观点。

　　骨髓移植

　　目前，仍无明确有效治愈HIV感染的方法。研究者在向1例HIV感染者移植了趋化因子受体5（CCR5）突变的造血干细胞后，这些细胞迁移入骨髓、增殖并分化为成熟的髓系及淋巴系细胞。

　　该感染者已被随访4年，未接受抗逆转录病毒治疗（ART）。亨特（Hutter）等检测其外周血、肠道、肝脏及脑等部位组织，未发现病毒载量，并证实在其全身及肠道黏膜免疫系统中，存在CD4+ T细胞的成功重建。该感染者无任何现行感染证据，恢复的CD4+ T细胞中激活的记忆T细胞比例较高，而这些细胞因表面存在趋化因子受体4（CXCR4），是HIV优先攻击的目标。此外，在免疫重建过程中，研究者发现供体细胞逐渐取代长期生存的宿主组织细胞，表明病毒储存库的容量逐渐减小。

　　总之，该研究明确证实该感染者的HIV感染已被治愈，这为未来制定HIV治愈策略提供了方向，也是用携带有利基因的造血干细胞进行移植使个体获益的成功案例。该研究组已在寻找更多适于实施该技术的感染者。

　　PART2 非AIDS相关性疾病的研究进展

　　神经精神疾病

　　罗纳德（Ronald）等发现，很多HIV感染者即使通过ART使CD4+ T细胞计数得以恢复，其HIV相关神经认知功能障碍（HAND）仍然持续存在，且与CD4+ T细胞计数持续处于较高水平相比，CD4+ T细胞出现明显下降的HIV感染者神经认知功能受损（NPI）的发生率更高，提示早期检测、早期治疗可通过防止CD4+ T细胞明显下降而使HIV感染者获得神经认知功能方面的良好预后。

　　奇卡洛莉（Ciccarelli）等发现，在无症状HIV-1感染者中，仍存在较高的HAND患病率，且与使用依非韦伦（EFV）有关。因此，对HIV感染者常规行神经精神检查有助于临床医生正确诊治轻度HAND。

　　我国的相关研究则显示，重性抑郁障碍在HIV感染人群中发病率更高，提示须对其进行相关干预。

　　心血管疾病

　　HIV感染本身可导致心血管疾病（CVD）风险升高。未经治疗的感染者全身炎症指标升高，机体处于高凝状态，血管内皮功能受损；慢性T细胞激活也会对血管造成负面影响；抗逆转录病毒药物的使用会导致血脂异常和胰岛素抵抗等，使接受ART的患者也存在CVD风险升高。通过对危险因素的筛查和有效干预，可改善HIV感染者在CVD方面的预后。

　　HIV感染者发生急性冠脉综合征的相关研究也提示，须开始积累处理这一特殊人群的CVD的经验。

　　对于无明显症状的HIV感染者行超声心动图检查，发现其存在的心脏结构和功能异常明显多于同龄普通人群，提示在HIV感染者的临床诊治中，须全面评价各个脏器功能，尽早发现相关异常并及时予以干预，从而改善患者的预后。

　　肾脏疾病

　　在接受长期抗病毒治疗的患者中，肾脏疾病受到越来越多的关注。北京协和医院感染内科及肾内科在2011年对我国HIV感染者中慢性肾脏病（CKD）的流行病学特征进行了研究。

　　在我国接受治疗的HIV感染者中，CKD患病率为16%。目前，在国内已开始推进对HIV感染者肾脏健康的关注。柳泽（Yanagisawa）等在日本进行的研究发现，在HIV感染者中，CKD的患病率为15.4%[估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/min·1.73m2者占9.7%]。多因素分析显示，胆固醇水平与血清肌酐水平升高相关，而与白蛋白尿相关的因素包括糖尿病、高血压及合并感染丙型肝炎病毒（HCV）。

　　CD4+ T细胞计数与肾功能障碍有关。对于病因不明的合并肾脏病的HIV感染者，推荐进行肾组织活检以明确诊断,并对肾脏病变的严重程度进行评估。需要接受肾组织活检的一种特殊情况是，出现肾功能减退而CD4+ T细胞计数＞350/mm3的未接受ART的HIV感染者。如果通过肾组织活检明确是HIV相关性肾病（HIV-AN），则无论CD4+ T细胞计数水平如何，均应该启动联合ART（cART）。

　　目前证据表明，HIV感染不是进行肾移植的禁忌，对处于终末期肾病（ESRD）的HIV感染者实施肾移植是可行的。

　　骨代谢疾病

　　扬（Young）等以国家医院门诊医疗调查（NHAMCS-OPD）数据为参考，对HIV门诊研究（HOPS）中5826例感染者数据进行标准化，发现24~54岁感染者骨折发生率高于普通人群（P＜0.01）；同时，高龄、物质滥用、CD4+ T细胞计数、HCV感染和糖尿病等也与骨折发生有关。

　　北京协和医院艾滋病诊疗中心与放射科合作，评估我国HIV感染者中骨质疏松的发生情况，证实感染者较对照的骨矿物密度明显减低。

　　因此，临床医生应常规评估HIV感染者的骨折风险，尤其对于有上述骨折危险因素者。

　　恶性肿瘤

　　希尔斯（Shiels）等分析美国HIV感染人群数据发现，与1991~1995年间相比，在2001~2005年间，非AIDS相关恶性肿瘤增加近3倍（由3193例增至10059例，P＜0.001）；其中，肛门区肿瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤等显著增加。采取有针对性的预防与治疗措施对于预防非AIDS相关恶性肿瘤非常重要。

　　阿塔什利（Atashili）等分析低收入国家数据，发现即使仅进行一次宫颈癌筛查，也可显著降低HIV感染者宫颈癌死亡率。万妮（Vanni）等分析中等收入国家数据，发现对于HIV女性感染者，成本-效益比最佳的宫颈癌筛查策略是每年进行一次人乳头瘤状病毒（HPV）检测和细胞学筛查。

　　■ 小结

　　在2011年HIV/AIDS 研究领域中，临床研究进展是最大的亮点，不仅为患者带来福音，也为全面控制居高不下的HIV新发感染率提供了全新的策略。结合中国国情，我国感染人群的临床研究资料也在为国际HIV/AIDS的临床研究进展提供独特的资源和视角。