2016年1月14日，由上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授主持的专家讨论会在上海召开。来自中南大学湘雅二医院的赵水平教授从理论指导血脂异常临床实践的角度，回顾了2015年临床血脂领域的主要进展。随后，中国人民解放军总医院叶平教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授以及中国医学科学院阜外医院党爱民教授等各位参会专家就中等强度他汀在临床实践中的应用展开了热烈讨论。
命中注定大于后天干预
——先天遗传学研究再次证实胆固醇与冠心病发病密切相关
遗传因素在血脂问题上所占的比重很大。大量研究反复证实，遗传所引起的胆固醇高与冠心病发病密切相关。为何遗传因素的影响大于后天的干预呢，赵水平教授指出，其原因在于遗传在生命早期就产生影响，而且生命有多长，其作用时间就有多长。2015年发表的一项荟萃分析显示，与药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相比，遗传基因即使仅使LDL-C水平略有降低也能带来明显的风险降低，而在LDL-C水平降低幅度相似的情况下，遗传基因致LDL下降人群的风险降低更为显著（图1）。
胆固醇假说加冕为理论
——临床血脂新研究再次证实Cholesterol Principle
2015年正式发表的IMPROVE-IT试验共入组 18,144例起病10天内的急性冠脉综合征（ACS）患者，中位随访6年发现，中等强度他汀与依折麦布联合治疗组较单用他汀组显著降低LDL-C（53.7 mg/dl vs. 69.5 mg/dl），使主要终点（心血管死亡、MI、因不稳定心绞痛入院、随机分组后至少 30 天后冠状动脉血运重建或卒中）事件相对风险降低了6.4％（P＝0.016，NNT＝50）。另一种非他汀类药物即PCSK9抑制剂在2015年亦吸引了诸多关注。ODYSSEY研究显示，在他汀类药物基础上加用PCSK9抑制剂会使胆固醇水平和主要不良心血管事件发生风险进一步大幅降低；在ACC 2015年年会上公布的OSLER研究也得出了相似的结果。
这些研究的共同点在于，都证实了非他汀药物也能显著降低胆固醇水平，且胆固醇水平的进一步降低能带来更多的心血管获益，再次证实了胆固醇理论的正确性。另外台湾地区一项分析显示，PCSK9抑制剂虽然是一种能很好地降低胆固醇的药物，但价格高昂不具备成本效益，只适合少数人群，临床应用受限。美国CVS Health要求ACC/AHA恢复胆固醇目标值以限制PCSK9抑制剂的高昂成本也说明了这一点。
赵水平教授指出，我们需要谨记相同的LDL-C相对降幅所带来的绝对风险降低会随着基线LDL-C水平的降低而减少。强调在一定范围内尽可能地降低胆固醇的做法是正确的，在临床实践中是否要进一步降低胆固醇还需要考虑成本效益的问题。
2015年他汀类药物研究
新进展
他汀类药物的安全性是人们一直比较关注的话题。脑出血因高致残率和致死率尤其受发病率相对较高的亚洲人群重视。台湾地区一项全省队列研究探讨了亚洲人群中他汀类药物应用的出血性卒中风险，该研究纳入了100余万例开始应用他汀类药物的患者，平均随访3.3年显示，一般而言，在无既往卒中病史的受试者中，累积他汀类药物应用与颅内出血风险无相关性。这项很大样本且长时间的大数据分析结果给我们带来一个很重要的信息，即他汀类药物长时间应用也无需担心脑出血问题。
2015年发表的ISCAP研究在中国纳入了1202例计划行PCI的稳定心绞痛或非ST段抬高型ACS患者，分为常规治疗与阿托伐他汀强化治疗组（术前80 mg/d×2 d 术后40 mg/d×30 d），结果显示，两组30天和6个月的主要不良心脏事件（心脏死亡，心肌梗死、靶血管重建）发生率无显著差异，提示对行PCI的冠心病患者，高强度他汀并不能产生更多的临床益处。
2015年发表于Circulation的PROSPER（Patient-centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research）研究探讨了缺血性卒中后他汀治疗的临床疗效。该研究从2007年至2011年纳入了77,468例入院时未使用他汀且因缺血性卒中住院的患者，这些患者中有71％出院时使用了他汀治疗，在接受他汀治疗的患者中31％接受的是高强度剂量治疗。结果发现，在住院时未使用他汀的缺血性卒中老年患者中，出院后使用他汀者，2年内主要不良心血管事件风险明显降低；尤其值得关注的是，中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗的临床疗效相似，在主要不良心血管事件、全因死亡率、缺血性卒中再住院、出血性卒中再住院和心血管再住院等风险的降低以及住家时间（生活在院外或专业护理机构的天数）的减少方面无显著差异（图2）。这一结果再次告诉我们，对缺血性卒中患者，没有必要应用高强度他汀治疗，常规剂量他汀就能够同样减少卒中事件。
赵水平教授强调，他汀只是一种降胆固醇药物，他汀多效性临床获益假说只是一个美丽的传说。我们要铭记，他汀常规剂量就有非常好的降脂作用，而他汀剂量增倍，降胆固醇疗效仅增加6％；而台湾学者分析发现，两组胆固醇水平差距小于16％的临床试验均未获得阳性结果，要实现风险获益的差距，胆固醇水平的差距要在20％以上，因此剂量增倍所带来的6％的胆固醇降低增幅不会带来临床获益。
赵水平教授指出，联合应用是降脂领域的一个必然趋势，因为血脂代谢是多途径的，有多个干预靶点，一个靶点干预想要解决所有问题显然是不现实的。与血压和血糖的多方面干预相似，血脂也需要多靶点和多部位的干预。
IMPROVE-IT研究结果发表后，有学者提出了另外一种根据LDL-C降低强度对降胆固醇治疗进行分类的表格（图3）。在该分类中，普伐他汀40 mg和普伐他汀20 mg 依折麦布10 mg被分类为中等强度降胆固醇治疗，而普伐他汀40 mg与依折麦布10 mg联合被分类为高强度降胆固醇治疗。他汀类药物也可以与其他降胆固醇药物联合，如胆固醇吸收抑制剂。未来能与他汀类药物联合应用的药物可能越来越多，在与其他非他汀类药物联合时，要选择一个合适的他汀剂量。
赵水平教授最后总结，从这些研究进展，我们可以归结到一个老话题，即LDL-C或者致动脉粥样硬化胆固醇是动动脉粥样硬化性疾病发生和发展的关键因素；LDL-C水平降得越低，心血管事件减少更多；因此要防治动脉粥样硬化疾病，防治冠心病，降低LDL-C是硬道理。
专家热议普伐他汀临床实践
上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆国平教授
陆国平教授
普伐他汀常规剂量可以使LDL-C水平下降30％～40％，这一降低幅度对于大多数中国患者而言都能够满足其降脂需求，这一点已经毋庸置疑。这也已经在中国的临床研究中得到证实，包括2009年在糖尿病人群中开展的研究，以及后来在冠心病人群中开展的研究。
在安全性方面，药物相互作用是相对的，在应用多种药物的情况下药物相互作用会显示出来。普伐他汀因为其特殊的代谢途径，在减少药物相互作用方面的优势是客观存在的。在同时使用四、五种甚至更多药物时，其他他汀的相互作用可能会多一些。
中南大学湘雅二医院 赵水平教授
赵水平教授
普伐他汀的大规模临床试验都是在欧洲、美国或日本开展的高质量试验，在降低胆固醇方面以及心血管获益方面的证据非常充分，包括CARE、LIPID、PROSPER和WOSCOPS研究等，而且是真正用现在推荐的剂量完成的，这个剂量适合中国的很多患者，而其他他汀类药物的临床试验很多不是采用的临床推荐剂量。
华中科技大学同济医学院附属协和医院 廖玉华教授
廖玉华教授
赵教授今天分析的一些最新研究让我们看到：第一，常规治疗基础上增加他汀强化治疗未进一步获益；第二，强化他汀治疗和中等强度治疗所带来的临床获益是一样的。我们要把这些问题讲清楚，列出明确的证据，让大家接受这些最基本的观念。我们中心的医师在临床实践中也基本上不强调强化治疗。
中国人民解放军总医院 叶平教授
叶平教授
普伐他汀在我们中心老年心血管科的确用得很多，因为老年人的特点是血脂基线水平并不太高，用普伐他汀20 mg基本上血脂就能达标。从老年患者的角度来看，普伐他汀是唯一拥有循证医学证据即PROSPER研究的他汀类药物；而且考虑到药物相互作用等安全性方面的问题，我认为普伐他汀在老年人的血脂日常治疗方面有一定的优势。
中国医学科学院阜外医院 党爱民教授
党爱民教授
已经有很多研究证实，与常规剂量相比，倍增剂量进一步降低胆固醇水平的疗效有限，而不良反应大大增加。因此对需要进一步降低血脂水平的患者，联合治疗显然较增加单药剂量更为可取。另外，临床上有一些比较敏感的患者的确不能耐受其他他汀类药物，但能够耐受普伐他汀治疗，由此来看，普伐他汀与依折麦布的联合可能也较其他联合在耐受性等方面更具优势。
中南大学湘雅二医院 彭道泉教授
彭道泉教授
我们要强调的是，倍增剂量进行强化他汀治疗，即使使用到8倍剂量这种程度，所能带来的血脂降幅增加也很有限，而且与常规剂量相比得出的都是阴性结果，并不降低全因死亡，同时不良反应却明显增加。8倍剂量服用一年跟常规剂量服用8年的结果肯定是完全不一样的，我们要让大家明确，长期坚持他汀治疗是获益的关键。
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