转自：肺癌杂志
来源：中国肺癌杂志2 0 1 6年1月第1 9卷第1期 Chin J Lung Cancer, January 2016, Vol.19, No.1
石远凯 孙燕 于金明 丁翠敏 王子平 王长利 王东 王存德 王征 王孟昭 支修益 卢铀 冯继锋 刘云鹏 刘晓晴 刘巍 伍钢 李小梅 李凯 李恩孝 李薇 陈公琰 陈正堂 余萍 吴宁 吴密璐 肖文华 张力 张沂平 张树才 杨树军 宋霞 林冬梅 罗荣城 单莉 周彩存 周宗玫 赵琼 胡成平 胡毅 郭其森 常建华 黄诚 曾瑄 韩宝惠 韩晓红 郏博 韩颖 黄昱
China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of
Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version)
Corresponding author: Yuankai SHI, E-mail: syuankai@cicams.ac.cn
一、概述
原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位。女性45.6 1/10万），居恶性肿瘤第4位[1]。
国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASL）2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库显示，在初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移[2]，所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下，2015年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）发表了肺肿瘤组织学的新分类[3]。与2004年分类相比，其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。
国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[4]，但是近些年晚期肺癌的治疗进展迅速，治疗选择显著增多，为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平，改善晚期肺癌患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合近年来肺癌病理、分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果，制定了《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年版）》。
二、临床表现
晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征（superior vena caval obstruction syndrome）、霍纳氏综合征（Horner syndrome）、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes），包括库欣综合征（Cushing syndrome）、抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）、高钙血症、类癌综合征（carcinoid syndrome）及继发增殖性骨关节病等。
三、体格检查
部分晚期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。
四、辅助检查
(一)、实验室检查
1、一般检查
患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能和病毒指标等实验室检查，以了解患者的一般状况及是否适于采取相应的治疗措施。进行有创检查或手术治疗的患者，还需进行凝血功能检测。
2、肿瘤标志物（tumor markers, TMs）
肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（c arc inoembr yoni c ant igen, CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153, CA153）、 细胞角蛋白片段19 （cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）等，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB （creatine kinase BB isoenzyme, CK-BB）以及嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。
3、血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变检测
与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性（IPASS、IFUM和IGNITE研究[5-7]中的特异性分别为100%、99.8%和97.2%），但敏感度相对较低（分别为43.1%、65.7%和49.6%）；这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检测方法差异等相关。欧洲药品管理局2014年9月25日批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。中国食品与药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration, CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗的补充手段。
（二）、影像学检查
肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（computed to ography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography, PET）-CT等。主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。
1、胸部X线检查：X线胸片是发现晚期肺癌的重要手段，也是晚期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。
2、胸部CT检查：胸部CT对于晚期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最重要和最常用的影像学检查方法。建议用螺旋CT以≤10 mm的层厚扫描，无禁忌症的患者一般应予静脉对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织。如用于疗效评估，原则上要求最小病灶不应小于2倍层厚扫描；且每次必须在相同的窗位测量病灶。
3、MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。扫描要求与CT检查相同。
4、超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位。
5、放射性核素骨扫描检查：是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证。
6、PET-CT检查：是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。
（三）、内窥镜检查
内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchial needle aspiration, TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA（endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA）、经支气管肺活检术（transbronchial lung biopsy, TBLB）、纵隔镜检查及胸腔镜检查。
（四）、其他检查技术
痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（transthoracic needle aspiration, TTNA）、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法。
五、病理诊断
（一）、标本固定标准
使用10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积≥10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30 min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6 h-24 h，手术切除标本的固定时间为12 h-48 h。
获取的不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed and parrffin-enbedded, FFPE）细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。
（二）、标本大体描述及取材要求
活检标本核对无误后将送检组织全部取材。
（三）、取材后标本处理原则和保留时限
取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和福尔马林浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行处理。
（四）、组织病理诊断
小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化（immunohistochemistry, IHC）染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非特殊类型（NSCLC-NOS）的诊断。
（五）、病理报告内容
临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室和医生、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。
（六）、IHC和特殊染色
腺癌与鳞状细胞癌鉴别的IHC标记物宜选用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/CK6；神经内分泌肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，阳性细胞数应>10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内粘液物质的鉴别宜进行粘卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。
（七）、分子病理检测[8]
对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因检测。如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）基因及RET基因融合，K-RAS基因和BRAF基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）基因扩增、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变检测。
1、EGFR基因突变检测
推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。
EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。
应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%中性缓冲甲醛固定液或10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6 h-12 h，手术切除标本需固定6 h-48 h。
肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。
EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是直接测序法和扩增阻遏突变系统（Amplification Refractory Mutation System, ARMS）。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。
检测信息应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法、检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society, HGVS）命名法则命名。
2、ALK融合基因检测
推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。
ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。
无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量剔除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。
ALK融合基因检测方法： 目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（f luorescence in situ hybridization, FISH）、IHC和逆转录聚合酶链反应（reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR）等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准为EML4-ALK阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。
分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RTPCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可作为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-PCR方法确认。
在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等基本信息的要求同EGFR基因检测部分。
EGFR基因突变和ALK融合基因检测时标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同病例病理组织间的交叉污染。
3、EGFR-TKI耐药后的分子病理检测
EGFR-TKI治疗失败的患者在条件允许的情况下应再取肿瘤组织活检，明确病变组织类型，如果为NSCLC，建议进行T790M突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA突变、BRAF基因V600E突变、ERK扩增等检测。
六、分期
（一）、NSCLC
目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期标准或2015年第八版分期标准。第七版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b指远处转移[9]。第八版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节；M1b包括单个器官的孤立转移；M1c包括单个器官的多处转移或多个器官的多处转移[10]。
（二）、SCLC
目前广泛期SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）提出的局限期（limited disease, LD）和广泛期（extensive disease, ED）分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移[11]。近年来IASLC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为IV期（Tany，Nany，M1a/M1b；包括T3、T4多发肺结节）。
接（二）
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