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什么是脂肪？
脂肪是由甘油和脂肪酸组成的甘油三酯，其中甘油的分子比较简单，而脂肪酸的种类和长短却不相同。因此脂肪的性质和特点主要取决于脂肪酸，不同食物中的脂肪所含有的脂肪酸种类和含量不一样。自然界有40多种脂肪酸，因此可形成多种脂肪酸甘油三酯；脂肪酸一般由4个到24个碳原子组成。
人体脂肪细胞
脂的分类：
· 鞘糖脂：脑苷脂类。
· 脂蛋白：乳糜微粒Chylomicron（CM ）、极低密度脂蛋白VLDL、中间密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL、高密度脂蛋白HDL。特别提示：人体的脂蛋白系统是一个急速运行的动态系统，并不是其中一个值能够决定一切，而且有一些脂蛋白只是过程变量，可以发生转化。
· 类固醇：胆固醇、麦角因醇、皮质甾醇、胆酸、维生素D、雄激素、雌激素、孕激素。
在自然界脂肪类食物中，混合的甘油三酯最为丰富，占98%，而脂肪在人体里也占28%以上。所有的细胞都含有磷脂（Phospholipid），它是细胞膜和血液中的结构物，在脑、神经、肝中含量非常高，卵磷脂是膳食和体内最丰富的磷脂之一（脑补鸡蛋的营养功效）。四种脂蛋白是血液中脂类的主要运输工具。
在北京健联体丨解读全球最新肥胖“成因”（点击获取原文），我们谈到了碳水化合物胰岛素CIM模型，明白了碳水化合物摄入引发胰岛素分泌，将过量无法消耗的葡萄糖转化为脂肪的生理模型。此外，形成高脂血症的甘油三酯与胆固醇也一直受到临床医学的严重关切，他们被认为是心脑血管疾病的重要危险因素。其中，胆固醇的来源有二，一是从食物中吃进来的外源性胆固醇，二是人体内合成的。吃进来的胆固醇是有限的（约占30%），而人体内很多组织都能合成胆固醇，主要是在肝脏和小肠（自身合成占70%），因为CIM生理生化模型明确，所以有的人虽然吃素血脂也会高。
但是，外源性脂肪摄入和体内的脂肪是如何转化和利用的？在低碳水化合物(低糖)模式下，我们为什么吃进去的脂肪并不形成脂肪组织，或者很少形成脂肪组织呢？这里需要完整明白脂肪的存储和消耗的生化代谢过程。这个过程对于初学者来讲是一个比较难以理解的知识体系，但是对于想深入了解为什么低碳水化合物饮食、极低碳水化合物饮食（生酮饮食)、无碳水化合物饮食（禁食)等可以减脂机理的人，本文可以带大家窥见一斑。接下来我们看一幅大家相对熟悉的图：
注：TG甘油三酯 c 胆固醇
· 外源性膳食脂肪存储在脂肪组织中
· 第一阶段由乳糜颗粒（chylomicrons）完成
· 第二阶段交付是通过各种脂蛋白（VLDL极低密度脂蛋白、IDL中间密度脂蛋白、LDL低密度脂蛋白、HDL高密度脂蛋白）的相互作用来完成的，需要指出的是这几类脂蛋白是在时刻动态处理甘油三酯和胆固醇的。
肝脏在转化脂肪中有很核心的作用，脂肪需要被“推入”脂肪细胞内的脂滴中，所以脂肪细胞和脂滴（下图左侧）都会膨胀——长胖的过程，他们都有膜，而这个膜的增长需要磷脂和胆固醇。这些磷脂和胆固醇来自肝脏产生的脂蛋白(VLDL, IDL, LDL)。这些脂蛋白和决定构成磷脂的脂肪酸类型高度相关，而且影响到磷脂的稳定性，从而决定通过膜吸收多少胆固醇。这就是为什么胆固醇值会因您摄入的脂肪类型不同而有所不同，请脑补富含Omega-3脂肪酸食物，并注意Omega-3与Omega-6和9的占比，谨忌反式脂肪酸食物。
当我们处于禁食状态时，脂肪细胞会开始释放脂肪。这时候脂滴和脂肪细胞都会收缩——减脂的过程，因此它们需要减少它们的膜，从而释放其中的胆固醇（减脂期间胆固醇高不香么？)。这时候高密度脂蛋白就发挥着重要作用，有效将脂肪细胞释放出来胆固醇变成HDL-c运走。脂肪从脂肪细胞中排出，将被用于全身，特别是在肌肉细胞中，细胞将储存可能因之前的活动而减少的脂质。所以在这里脂滴会生长。高密度脂蛋白运载周围组织中的胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出(下文亦会提到)。
脂肪从脂肪细胞中排出，并将其用于全身。特别是在肌肉细胞中，细胞将储存先前生命运动中减少的脂质。所以这里的脂滴会生长，包括包裹脂滴的膜也需要胆固醇的补充。
在上图的左下角你可以看到脂肪细胞脂肪含量的减少，而在右下角你可以看到骨骼肌脂肪含量的增加。
如上图在持续禁食状态下，肌肉系统脂质滴的大小保持在大致相同的大小，这时候不需要额外的胆固醇或去除胆固醇。虽然脂质滴的大小不变，但是胆固醇和膜的转化（脂蛋白参与）过程时刻在高速保持着。
离不开的胰岛素insulin
在脂蛋白能够支持膜成分的转化之前，它们必须具有正确的结构和成分。而这个过程依靠的是胆固醇酯转移蛋白（CETP），并依靠这个蛋白促进了膜成分的转化。肝脏在胰岛素刺激下产生CETP，因此胰岛素水平驱动CETP活性水平。
通过CETP驱动，载脂蛋白与甘油三酯（TG）、胆固醇（c）转变的动态过程：
· HDL-c（高密度脂蛋白—胆固醇）与VLDL、IDL和LDL（含载脂蛋白B100）交换为甘油三酯（TG）。
· HDL致力于重塑载脂蛋白B100。
· 这意味着VLDL、IDL和LDL失去了它们的甘油三酯（TG），增加了胆固醇，使它们的微环境中富含胆固醇。
· 这也意味着高密度脂蛋白失去了胆固醇含量，增加了甘油三酯（TG）含量。
· 富含甘油三酯（TG）的肝脏会吸收更多的HDL，从而在血液中产生较低的可被抽血化验检测到的循环高密度脂蛋白颗粒。同时，富含胆固醇的脂肪细胞会吸收载脂蛋白B100。
没有通过CETP驱动，会是什么样呢？
· 高密度脂蛋白（HDL）不能将其胆固醇转移到载脂蛋白B100中，而是在循环中停留更长时间并收集更多胆固醇。
· HDL的功能体现在从细胞中收集胆固醇变为HDL-c（高密度脂蛋白—胆固醇）。
· 载脂蛋白E和LCAT（卵磷脂-胆固醇酰基转移酶）促进HDL-c（高密度脂蛋白—胆固醇）的积累，使其变得足够大，供肝脏利用。
· LDL中的载脂蛋白B100仍然富含甘油三酯（TG），不能被细胞吸收。
脂肪细胞通过细胞膜吸收脂肪酸有两个重要的因素，如图：
注:NEFA游离脂肪酸简称FFA、脂蛋白脂酶(LPL)、低密度脂蛋白受体(LDLr)
高胰岛素下，会激发脂肪的吸收，当低胰岛素时会激发脂肪细胞向其它细胞供能。
与高脂肪代谢相结合（分高葡萄糖和低葡萄糖摄入两种模式)会导致脂肪细胞不断生长和收缩。如果与抗阻类运动相结合，那么骨骼肌里的脂肪细胞也会面临这种增长和收缩。与以碳水化合物（葡萄糖）为主要能源的饮食和生活方式相比，结合运动处理脂肪的时间和体积会导致这些细胞和脂滴长大，缩小。这就导致脂肪储存的流量降低。也就是说高葡萄糖营养模式下运动减脂是明确的(这也是运动控糖减脂的作用机理所在)。当然，这也可能导致高葡萄糖摄入+高胰岛CEPT素驱动下+运动导致对脂肪吸收利用能力的降低，影响到脂质维生素的吸收，以及对脂质激素的利用，形成代谢性疾病风险（该观点待文献验证）。
但是因为CIM模型的存在，过量的葡萄糖摄入会带来更高的脂肪代谢压力，将促使在高胰岛素驱动下CEPT低密度脂蛋白转载导致脂肪细胞脂滴的长大，也就是变胖的过程。当进一步降低碳水化合物摄入，减少葡萄糖对脂肪合成的影响，会降低脂肪细胞脂滴增大的机会。
熟悉的CIM模型“储存脂肪”
在禁食与模拟禁食（低碳生酮饮食）状态下，胰岛素水平会降低，CETP水平下降，胆固醇在LDL极低密度脂蛋白+VLDL低密度脂蛋白配合下进入脂滴的机会减少，肝脏内部的胆固醇会被高密度脂蛋白带走进入循环系统，给机体使用，脂滴内出来的游离脂肪酸会在白蛋白的转载下给肌肉利用最终或者转化为胆汁酸直接通过胆汁从肠道被排泄掉（如文前所述)。
那LDL为什么会升高呢？当骨骼肌充满并减少脂肪酸的摄入时，这将导致脂肪酸更高的返回肝脏。因此，脂肪细胞释放的脂肪酸暂时高于其他细胞的摄取量。这种积累导致肝脏中脂肪酸的更大可用性，因此增加了富含TG的LDL的产生。这也是禁食和减少糖摄入降低胰岛素的模拟禁食（低碳生酮饮食）状态下LDL指标偏高的原因。
如果继续关注细节就涉及到生酮饮食的原理，肝脏代谢形成高水平的脂肪酸，最显著的就是产生更多的酮体（贝塔羟丁酸β-Hydroxybutyric acid、乙酰乙酸Acetoacetic acid、丙酮Acetone)。而身体对此的反应可能还会轻微增加胰岛素，虽然这将限制酮体的产生，降低脂肪细胞释放脂肪酸的速率，并略微增加胆固醇的产生，从而使肝脏暂时产生更多VLDL大小的脂蛋白。但是在胰岛素的刺激下它还将略微提高CETP，最终加快去除体内多余的脂肪。
恭喜您能耐心读到这里，这里我们将更加明了糖代谢为主的高糖饮食CIM模型中，中心脂肪存储模式（也就是脂肪肝的成因），同时糖原小批量的在肌肉中动态缓冲存储机制。低糖高脂肪饮食，比如低碳饮食、生酮饮食，将会把甘油三酯调动于我们的肌肉进行动态缓冲存储。当然，如果身体的肝脂肪消除后，继续禁食或者低糖代谢，甘油三酯还会被重新利用，当然如果我们想利用皮下脂肪，还会在脂蛋白转载下由甘油三酯在肝脏实现重新利用，从而继续产生酮体。
在CIM模型中，其实还存在更详细的脂肪代谢过程，当肝脏的脂肪储备和肌肉的甘油三脂缓冲储存先后达到一个极值上限时，甘油三酯将激发1,2DAG信号分子，并在脂肪细胞膜上进行表达，1,2DAG 将蛋白激酶C（PKC）吸引到膜上，甘油三酯以中间形态的脂肪酸存在于体内。通过不同时吸收脂类和膜成分，使得全身脂肪得以均匀分布，但是当每一个脂肪细胞的膜代谢过程都过载时，这个过程将进一步刺激胰岛素水平升高。蛋白激酶C（PKC）将提示细胞不再代谢高胆固醇脂蛋白LDLr，进而激发抑制胰岛素受体信号（IRS），形成胰岛素抵抗。如果不是医学上的检验及时发现这个问题，那么这个生化过程还没有完成，脂肪细胞只有增加脂滴储存量可降低细胞胆固醇。当机体试图进一步利用被CIM刺激出来的胰岛素时候，因为所有的脂肪细胞存储达到动态的上限，这时虽然胰岛素的使命是产生形成储存胆固醇丰满脂滴所需的脂蛋白颗粒，但是脂肪细胞的其实已经不接受这一生化过程的继续，所以胰岛素水平在体内呈现高值，这个过程可以通过检查C肽指标得以验证。当然因为胰岛素分子的半衰期很短，它的功能还会影响其它细胞，比如对血管上皮细胞的“损伤”，这时候表示出下一个我们将要讲的话题就是在损伤发生后，胆固醇修复血管上皮细胞最终导致斑块的重要生化依据。当然还必须提的是，动脉粥样硬化的概念其实就是这个过程发生的结果。
动脉粥样硬化能逆转么？
如果明白了以上的信息，我们不难理解通过低碳水化合物饮食和高脂肪摄入获得的极低胰岛素产生了富含胆固醇——富含载脂蛋白E的高密度脂蛋白，从而提高了LCAT（卵磷脂-胆固醇酰基转移酶活性）。LCAT刺激macrophage（巨噬细胞）释放胆固醇。这个过程可能意味着斑块的逆转！
通过极低碳水化合物饮食和高脂肪摄入（低碳生酮饮食)会产生富含胆固醇 - 富含 ApoE 的高密度脂蛋白提高他们的 LCAT（卵磷脂-胆固醇酰基转移酶） 活动。LCAT 刺激巨噬细胞释放胆固醇。
动脉粥样硬化过程中巨噬细胞不仅吞噬胆固醇，它们还吸收甘油三酯。事实证明，胆固醇外流有助于切换到脂肪代谢，巨噬细胞可以减少其脂肪储存。就好比说，如果你不能储存脂肪，你就必须开始使用它来获取能量，因为这一生化过程是不停歇的。
这时候我们就不难理解巨噬细胞通过LDLr维持着脂肪的存储和输出，我们只有强迫胆固醇“输出”的时候，才可以实现逆转，并把这些胆固醇推送到体循环脂肪代谢中去。据文献研究得知，PPARy是这个机制的开关，而这个机制的启动是靠β羟基丁酸实现的，对就是大家所熟悉的生酮饮食中生出的贝塔羟丁酸（β-Hydroxybutyric acid）。同时PPARy也会在脂肪细胞胆固醇降低的时候被通过SREBP1“触发”。这已经在肝脏和脂肪细胞中得到了证明但很可能也适用于巨噬细胞。而终止PPARy开关的因素是脂肪细胞的重新“丰满”（高碳CIM增脂）。
具体明白这种效应，应该从SREBP转录因子入手，PPARy的表达以及其控制细胞内胆固醇的速率都与该转录因子相关。详见文献https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10409739/ “Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression by adipocyte differentiation and determination factor 1/sterol regulatory element binding protein 1: implications for adipocyte differentiation and metabolism”
可爱的巨噬细胞
一篇文献告诉我们，巨噬细胞能够恢复糖尿病患者的骨骼肌胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是由1,2DAG引起的见过。所以如果巨噬细胞有以某种方式中和1,2DAG的能力然后他们也把这种能力应用到自己的膜代谢上。
不过，难道巨噬细胞不像其他细胞那样表现出停止机制吗？对了，这就是为什么我们会持续变胖的原因，脂肪和胆固醇大到爆掉。解决这一问题的唯一方法似乎只有增强巨噬细胞的活性和总量增加胆固醇从脂肪细胞中的流出。同时，要创造更多的HDL-c以促进活化载脂蛋白ApoE，去推高LCAT（卵磷脂-胆固醇酰基转移酶），似乎唯一可能就是降低胰岛素水平，也就是通过我们熟悉的低碳生酮饮食持续减脂。
当然，引起胰岛素水平上升的并不只是饮食一项因素，还会有饥饿、压力应激、创伤等。但是通过时长和发生总频次看，生活方式中的饮食刺激是形成胰岛素变化的最重要因素。所以我们并不是凡尔赛低碳生酮饮食，而是立足于生化代谢的依据实际去实践逆转肥胖、糖尿病、心脑血管疾病等慢性代谢性疾病的。相反，如果低体重、低体脂依然“追求”（≈作死）更低的体脂或者体重，低碳生酮饮食显然不背这个锅。商业化的产品营销噱头往往不会将真正的健康知识告诉大家。而且在研究高脂肪饮食的模式下，常忽略低碳水化合物营养摄入为前提条件，或者实际上执行了高碳水化合物摄入+高脂肪饮食的研究结论。
脂肪在慢性代谢性疾病临床治疗现行指南中往往谈及而色变，其实脂肪也是人体的一大免疫系统，维生素A、D、E和K都是脂溶性维生素，由肾上腺皮质和性腺分泌的类固醇激素有皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，胆固醇的衍生物1,25-二羟维生素D3也被作为激素看待。
总得来说，脂肪的重要性不言而喻，原先对膳食脂肪的误解通过本文相信能够给大家一个比较清晰的认识，希望大家在健康的路上越走越踏实！
文图绝大部分翻译自The fat storage system
Designed By Nature Together let's discover how and why our body works the way it does
部分参考文献:
1.LDL-C Does Not Cause Cardiovascular Disease: a
comprehensive review of current literature https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391
2.Impact of insulin therapy on the mortality of acute heart failure patients with diabetes mellitus https://doi.org/10.1186/s12933-021-01370-y
3.The carbohydrate-insulin model: a physiological perspective on the obesity pandemic https://doi.org/10.1093/ajcn/nqab270
4.Effects of Nutritional Supplements and Dietary Interventions on Cardiovascular Outcomes https://doi.org/10.7326/M19-0341
参考视频：
【胆固醇的大骗局 Dr. Malcolm Kendrick on Doctoring Data（第二本著作）-哔哩哔哩】https://b23.tv/PRjZ1c
【胆固醇-什么时候该担心？**A/Prof. Ken Sikaris - 'Cholesterol - When to Worry'-哔哩哔哩】https://b23.tv/NWeYsm
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