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金樽清酒斗十千，玉盘珍羞直万钱。品类丰富、风味各异的现代饮食为不同人群的不同需求提供了多样选择。
例如，近年来大火的生酮饮食（ketogenic diet），追求高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食结构；此外还有我们熟知的纯素、地中海饮食（以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主）等饮食结构。
2024年1月30日，美国国立卫生研究院人类免疫学中心的 Yasmine Belkaid、Kevin D. Hall 和 Verena M. Link 团队在 Nature Medicine（IF=82.9）上发表了新的研究 Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans。
图1 论文截图
研究人员首先描述了对20名参与者进行的高度控制的饮食研究。参与者在两周内随机进行了生酮（ketogenic）和纯素（vegan）两种饮食，通过采用多种技术（包括流式细胞术、转录组学、蛋白组学、代谢组学和微生物组学等）来评估两种饮食对宿主免疫系统和微生物组的影响。
研究中生酮饮食以高脂肪低碳水化合物为主（75.8% 脂肪，10.0% 碳水化合物），而纯素饮食以低脂肪高碳水化合物为主（10.3 ％脂肪，75.2％碳水化合物）。两者均包括大量非淀粉蔬菜（每天约1公斤），但生酮饮食添加了动物制品，而纯素饮食则添加了豆类、米、根茎蔬菜等。两种饮食的能量摄入和成分存在显著差异。
研究使用流式细胞术（flow cytometry ）对外周血单个核细胞（PBMCs）进行了分析。结果显示，饮食的改变本身对宿主免疫系统产生显著影响，不同饮食之间和相对于基础饮食，淋巴细胞的组成发生显著变化。例如，饮食改变导致活化CD4和CD8 T细胞的显著增加，以及活化调节性T细胞和CD16+自然杀伤细胞的显著变化。
接下来，研究人员进行了全血RNA-seq分析，研究了基线和不同饮食条件下的基因表达变化。结果表明，纯素和生酮饮食之间存在显著的差异，涉及到了整体免疫系统的不同方面。
通过血液样本的RNA-seq分析，研究人员发现不同饮食条件下的基因表达差异。主成分分析（PCA）显示，饮食是解释基因组差异的重要因素。纯素饮食与适应性免疫相关的途径有关，而生酮饮食与免疫应答和B细胞等途径有关。
使用血液转录模块（BTM）分析和Hallmark分析，研究人员发现生酮饮食与适应性免疫标志物相关，包括T细胞激活、B细胞和浆细胞富集，以及NK细胞。相反，纯素饮食与先天免疫标志物相关，同时预测与干扰素和抗病毒反应有关的途径上调。同时，纯素饮食与癌症相关途径的活化程度高于生酮饮食。这表明两种饮食对免疫系统的影响存在显著差异。
然而，这些结果并不预测对癌症的易感性或结局产生任何差异。
研究人员从所有20名参与者的血浆中测量了约1300种蛋白质的丰度，并对其进行了生酮或纯素饮食后的比较。通过线性混合模型（LME）显示素食和生酮饮食在不同组参与者之间的蛋白质丰度没有显著差异（P=0.5624），方差分析（ANOVA）显示在不同饮食之间有部分蛋白质受到显著影响。
值得注意的是，生酮饮食对蛋白质的丰度影响最大。与纯素和基线饮食相比，有107种蛋白质在基线与生酮之间显著变化，而在基线与纯素之间只有21种。饮食的顺序不影响蛋白质丰度的变化，而生酮饮食对多种组织中的蛋白质产生更广泛的影响。
接着，研究人员通过从Human Protein Atlas下载的组织注释来分析受影响蛋白质的来源。生酮饮食影响了预测来自多种组织的蛋白质，包括血液、大脑和骨髓，而两种饮食都影响了预测来自肝脏和次级淋巴器官的蛋白质（图3b）。因此，与素食相比，生酮饮食可能对宿主蛋白质的分泌或清除产生更广泛的影响。
此外，PCA分析显示了女性参与者在生酮饮食后的变化较大，暗示了性别在对饮食响应中可能存在偏差，饮食之间蛋白质丰度的性别特异差异包括与葡萄糖代谢和免疫有关的蛋白质。
图3 蛋白质组学数据显示生酮饮食后适应性免疫的上调
宿主饮食对肠道微生物组成和功能有何影响？通过微生物组宏基因组测序，研究人员发现饮食是微生物群落组成和功能变化的主要驱动因素。
通过微生物组宏基因组测序，研究人员发现饮食是微生物群落组成和功能变化的主要驱动因素。虽然主坐标分析（PCoA）未显示出明显的饮食分离，但数据分成了两个不同的簇。进一步研究显示，在饮食干预之前根据肠道中普雷沃特拉（Prevotella）丰度高低广泛划分了这些簇，这些差异可能是由于基线饮食期间纤维摄入的变化。
进一步研究发现，高脂饮食会引起微生物组成的转变。研究人员在每个饮食组之间以及在基线与高脂/素食之间未发现组间α多样性或β多样性的显着差异。菌门分析突显了高脂/素食与基线相比的显着差异，但在高脂与素食之间的差异较小。高脂/素食之间物种丰度变化的主要观察结果集中在放线菌门、杆菌门、厚壁菌门和变形菌门，其中厚壁菌门是影响最大的门（26种物种变化，其中18种在素食中更丰富）。
与先前研究一致，研究人员还观察到高脂饮食导致微生物富集的物种丰度变化，这些物种富集在高脂或富含动物的饮食中（例如，拟杆菌，普通拟杆菌），而在素食饮食中富集的物种在纤维或富含植物的饮食中富集（例如，长双歧杆菌，假链球菌）。
与纯素饮食相比，生酮饮食导致了微生物中酶的显著上调，这些酶与植物特有多糖的消化相关，这表明生酮饮食使宿主减少对微生物源氨基酸的依赖。
有趣的是，生酮饮食导致了微生物基因丰度的显著下调，包括氨基酸和维生素的生物合成途径。生酮饮食显著下调了微生物中的氨基酸代谢途径，包括必需和支链氨基酸的生物合成途径，以及维生素B1、B5和B12的生物合成途径。
在这一部分，研究人员通过靶向代谢组学分析了参与者的血浆和尿液，探讨了饮食对宿主代谢的影响。
血浆代谢物的PCA显示出基线、生酮和纯素饮食之间的明显分离。生酮和纯素饮食之间的代谢物差异主要涉及到脂质，其中生酮饮食导致血浆中饱和脂肪酸含量升高，而纯素饮食导致不饱和脂肪酸含量升高，这些变化可能与饮食中脂肪酸的摄入有关。
生酮和纯素饮食均与氨基酸生物合成途径显著相关。生酮饮食导致支链氨基酸（BCAAs）的生物合成途径显著上调，而纯素饮食则导致丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的生物合成途径上调。
研究人员还发现，尽管尿液代谢物的差异相对较小，但生酮饮食与泛酰胺和辅酶A生物合成途径的上调有关。通过对蛋白质、代谢物和微生物酶的相关性进行分析，揭示了这些数据集之间复杂的相互关系。这些关系主要涉及到氨基酸、脂质和免疫相关因子，表明饮食对宿主代谢和免疫系统的综合影响。
总 结
总的来说，两种饮食均显著而不同地影响了宿主免疫系统：生酮饮食显著上调与适应性免疫系统相关的途径，而纯素饮食则对先天免疫系统产生显著影响，包括与抗病毒免疫相关的途径，这表明短期的膳食干预已足以在多样的参与者中引起显著而不同的免疫变化。
此外，不同饮食对人体微生物组、代谢和蛋白质组都有不同的影响，揭示了饮食对人体生理的复杂而全面的影响。
在讨论部分，文献指出了研究的一些局限性，如参与者数量较小、没有饮食间隔期等。同时，作者强调了对饮食对人体免疫和炎症影响的深入研究的紧迫性，尤其是在癌症等疾病方面。研究结果为精准营养干预提供了新的见解，同时也为了解饮食对人体免疫系统和炎症的影响以及未来的疾病预防和治疗提供了启示。
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