线粒体脂肪酸氧化促进肿瘤微环境中T细胞的抑癌作用

肿瘤微环境（TME）是一个独特的代谢生态位，它可以抑制T细胞的代谢活动和抑癌作用。过去的研究强调了线粒体参与的代谢活动在CD8⁺ T细胞生物学多个方面的核心作用。2022年7月，哈佛大学Marcia C. Haigis研究团队发现抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）可以增加线粒体TCA循环中的琥珀酸水平，进而重建TME中CD8⁺ T细胞的抑癌功能。研究人员提出代谢重编程在CD8⁺ T细胞激活时的启动，对维持CD8⁺ T细胞的增殖、存活和功能至关重要，然而，TME如何影响线粒体代谢转变和CD8⁺ T细胞抑癌功能仍存在大量空白。

2024年3月，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jessica E. Thaxton团队发现，肿瘤微环境中的代谢应激会导致CD8⁺ T细胞中的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性升高，这促使CD8⁺ T细胞倾向于储存而非分解脂质，脂滴在CD8⁺ T细胞中积累，线粒体脂肪酸氧化产生能量的代谢途径被抑制，阻碍了CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能。本研究采用了纤维肉瘤（MCA-205）、结直肠癌（MC-38）和黑色素瘤（B16-OVA）小鼠模型，发现肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中与脂质代谢紊乱相关的基因显著富集，脂质积累增加大约1.5倍，大多数类别的脂质丰度都有提高。利用ACC抑制剂（ND-646）进行干预，显著降低了CD8⁺ T细胞的脂质合成，促进CD8⁺ T细胞将脂肪酸用于氧化分解并产生更多ATP，并且CD8⁺ T细胞经体外ACC抑制剂处理后，重新输注小鼠体内也具有更佳的抑癌疗效。

这项研究表明，抑制ACC能够改善CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态和抗肿瘤功能，为细胞治疗产品的开发和将TME中的脂质库作为增强肿瘤免疫疗法的靶点提供了理论依据，但是ACC抑制剂的体内给药可能会导致全身代谢重塑，具体应用还需要考虑对机体外周免疫的影响。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312400055X?via%3Dihub