营养不良患者的抗肿瘤药物治疗

马怀幸 

安徽省肿瘤医院

肿瘤营养与代谢治疗科

（合肥 230031）

肿瘤患者发生营养不良降低抗肿瘤治疗耐受性，影响患者生活质量，增加死亡风险。肿瘤营养不良与营养素及能量代谢异常密切相关。肿瘤营养不良患者的治疗思路不同于营养不良非肿瘤患者和非营养不良的肿瘤患者，应该从全方位评估、营养支持、代谢调理、打击肿瘤负荷、胃肠功能调节、减除耗能症状等多角度着手。其中，抗肿瘤药物治疗是最重要的打击肿瘤病灶的方法之一。只有有效减少或清除肿瘤负荷，才有可能纠正肿瘤患者的营养不良状态。

对于营养状况差、体质弱的患者抗肿瘤风险通常较大。需从疾病评估、抗肿瘤方案选择、营养治疗三大方面着手。在脏器功能允许情况下，在耐受性和高效性之间平衡，尽量选择“低毒高效”的抗肿瘤药物治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、局部治疗等。

抗肿瘤化疗  建议应用细胞周期特异性药物，单药化疗、增加药物暴露频次的化疗，或药物靶周期互补的联合化疗，增加给药次数或延长给药时间、减少每次给药剂量的方式。这样可以增加药物抗肿瘤疗效、减少副反应。

紫杉醇是一种抗微管药物，通过促进微管蛋白组合、抑制微管解聚、抑制纺锤体的正常形成，将细胞周期阻断于G2/M 期，进而导致细胞死亡。紫杉醇分次给药机理是建立在肿瘤生长动力学的概念之上，多次给药可以减少肿瘤耐药细胞的出现和生长，延长紫杉醇在体内的最低有效血药浓度，导致肿瘤细胞最大程度的杀伤，减少单次大量给药的不良反应。紫杉醇周疗法或持续小剂量给药方案在胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤中的疗效已得到证实。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种广谱抗肿瘤药物，半衰期短，主要杀伤S期细胞，抗肿瘤作用有明显的时间依赖性，长期持续滴注5-FU，维持恒定的血药浓度，使肿瘤细胞暴露于药物的时间延长，持续杀伤不断增殖进入S期的细胞，提高抗肿瘤作用；同时持续小剂量的给药较单次给药明显减少恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应，考虑可能与化疗药物血药浓度的峰值相关。但持续5-FU滴注的腹泻及粘膜炎的发生率较高，治疗期间需积极防治。小剂量的顺铂及叶酸在体内通过代谢途径影响四氢叶酸还原酶水平，提高三元复合物的稳定性，增强5-FU对脱氧胸腺苷合成酶的抑制作用而增强其抗肿瘤作用。5-FU联合叶酸及小剂量顺铂可提高其疗效，在晚期胃癌、食管癌、结直肠癌及合并消化道梗阻的患者中，近期疗效较好，毒副反应小。

类似的做法还有纳米白蛋白紫杉醇的周疗法给药在胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的营养不良患者中的应用，长春瑞滨联合5-氟尿嘧啶在一些鳞癌营养不良患者治疗中的应用等。

靶向治疗  利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点，使用能与这些靶分子特异性结合的药物，特异性地杀伤肿瘤细胞的治疗。针对有驱动基因的患者，疗效好，不良反应小，对营养不良的肿瘤患者，尤其是营养不良发生率高的消化道肿瘤是可选方案之一。

转移性结直肠癌（mCRC）营养不良患者，抗肿瘤治疗应首先以靶向联合化疗为主。贝伐珠单抗及西妥昔单抗在mCRC中的应用已非常明确，联合化疗或维持治疗均可获益。瑞戈非尼是一种新的口服多激酶抑制剂, 对于既往治疗后进展的mCRC的患者可延长生存期。 呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR长效抑制剂，研究显示其能显著延长2线以上治疗失败的mCRC患者的总生存期。维罗非尼是一种口服的BRAF V600抑制剂，联合西妥昔单抗和伊立替康在BRAF V600突变型mCRC中可有临床获益。

雷莫芦单抗为血管内皮生长因子受体-2拮抗剂，曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2单抗，晚期胃癌疗效已明确。酪氨酸激酶受体抑制剂在食管鳞癌中单药或联合放化疗有一定作用。厄洛替尼在晚期胰腺癌中延长了患者的生存，尤其在KRAS野生型的患者。

白蛋白紫杉醇是针对胰腺癌间质成分的治疗，通过白蛋白与胰腺癌间质中富含半胱氨酸的分泌型酸蛋白结合，打开进入间质的途径，增加肿瘤内紫杉醇的浓度，联合化疗能明显延长患者的总生存期。NSCLC、胃肠间质瘤、肝癌、肾癌等的靶向治疗在临床中应用已非常广泛，有些已作为一线治疗。

免疫治疗  按治疗原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗。其中免疫检查点阻断治疗借助人体免疫系统释放毒性因子等达到杀灭肿瘤目的的治疗，临床疗效与化疗和靶向治疗相比，具有更加持久的反应，使患者保持更好的身体营养状况和生活质量。由于免疫治疗需在免疫基础上激活人体免疫功能，需要提防会有一些自身免疫相关的不良反应，甚至生命危险。这一类的药物均可单药或依据上述思路的联合化疗用于胃癌中的一线、二线、三线及以上治疗中，不良反应可以耐受。胰腺癌的免疫治疗显示了一定的临床疗效，免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗、靶向治疗及传统化疗是未来治疗方向之一。恶性黑色瘤、NSCLC、肾癌、尿路上皮癌等实体瘤中PD-1/PD-L1、CTLA-4 抗体的应用已非常广泛。

内分泌治疗  肿瘤细胞的生长繁殖受激素影响的瘤种，治疗中可应用一些激素或抗激素类物质以使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，从而抑制肿瘤的生长，即内分泌治疗。内分泌治疗是很多肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等激素相关肿瘤的主要治疗手段之一，疗效显著，治疗方便，耐受性更好，尤其对肿瘤营养不良的患者是优选方案之一。中国乳腺癌内分泌治疗专家组认为对于激素受体阳性的转移性乳腺癌，内分泌治疗是一线治疗，而非化疗，有证据表明，一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻。前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，内分泌治疗用于晚期前列腺癌一线治疗，能改善患者症状、明显延长生存。对雌、孕激素受体阳性的晚期子宫内膜癌、卵巢癌患者可使用抗雌激素类、孕激素类，均显示有一定疗效。使用孕激素期间需注意可能对引起血糖、血脂代谢异常、水钠潴留及血栓风险等。

营养不良肿瘤患者选择有效的、毒副作用小的抗肿瘤治疗非常重要，同时需联合营养支持、代谢调节及其他减症治疗。治疗期间密切随访、评估患者的病情，治疗有效后肿瘤负荷减少、梗阻及其他症状缓解、营养状况改善，根据情况及时调整化疗方案、剂量及给药途径等，针对不同瘤种更换目前循证医学公认的抗肿瘤治疗方案。

肿瘤患者营养风险发生与肿瘤类型、临床分期、年龄及治疗等相关。有效的抗肿瘤治疗为异常代谢状态改善提供基本保障，而良好营养状态又是保证抗肿瘤顺利进行的前提。肿瘤营养不良患者的内科治疗要兼顾实施抗肿瘤治疗、营养支持、代谢调节、修复维持胃肠功能、心理支持、减症治疗。多种治疗方式兼顾，逆转营养不良。