European Crohn’s and Colitis Organisation Topical Review on IBD in the Elderly
Andreas Sturm, Christian Maaser, Michael Mendall, Dimitrios Karagiannis, Pantelis Karatzas, Nienke Ipenburg,Shaji Sebastian, Fernando Rizzello, Jimmy Limdi, Konstantinos Katsanos, Carsten Schmidt, Steven Jeuring, Francesco Colombo, Paolo Gionchetti
文献来源：Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 1–11
摘要
这篇欧洲炎症性肠病组织（ECCO）的专题综述关注克罗恩病和溃疡性结肠炎这两种最常见的炎症性肠病在老年患者中的流行病学、病理生理、诊断、处置及疗效。旨在达成专家共识，为临床实践提供基于证据的指南。
关键词：克罗恩病；溃疡性结肠炎；欧洲炎症性肠病组织；炎症性肠病；老年人；治疗转归；体质虚弱
药物治疗
一般原则
对于年轻患者和老年患者而言，他们对药物治疗方案和治疗应答性都是相仿的。然而在不同国家对于老年患者的处方药物选择却存在较大差异。在一项对400例老年患者的研究中提示：高达32%的老年患者以接受糖皮质激素作为维持治疗方案，而免疫抑制剂和生物制剂则分别为6%和3%。在EPIMAD登记研究中分析了841例初诊大于65岁的老年患者，结果显示仅27%CD患者和16%UC患者在其后的10年内接受了免疫抑制剂治疗，而生物制剂的应用率仅为3%。
当临床医师打算为老年患者选择局部治疗方案时需首先考虑到老年患者对局部治疗的耐受性问题。并且由于老年患者一般情况相对较差，他们对结肠炎复发以及频繁用药的耐受性也较差。
值得注意的是，老年IBD患者往往合并用药较多。据统计，老年患者通常每日合并用药可达7种以上，这就可能造成药物与药物之间存在相互作用和毒性。最后由于老年患者可能存在心智不全或者对生活期待值较低，这些也是影响他们用药方案的原因。对于老年患者而言，用药应往往首先考虑到对于生活质量的提高而非长期用药的安全性问题。
认知缺陷和抑郁在老年患者中也很普遍。据统计，年龄超过65岁后约17%存在认知缺陷问题，这导致对于IBD的诊断和处理变得更为复杂。
此外，老年患者可能存在经济限制和社会能力减退从而导致用药方案受限。
疗效
老年患者与年轻患者对氨基水杨酸药物和糖皮质激素药物应答性相仿，同样地两组患者对嘌呤类药物疗效也无差异。然而从Markov模型研究中提出质疑：对65岁以上的老年患者使用硫唑嘌呤是否可以提高患者生活质量。
在既往的回顾性研究中指出老年与年轻的IBD患者（包括UC和CD）在应用生物制剂后应答性无差异。除此以外，我们从风湿领域的研究中也获得了许多临床经验。然而在此后的研究中提示老年CD患者使用生物制剂较年轻患者应答性差，并且推测这种现象可能与不同的药代动力学或机制相关。Leuven等在新近一项巢式病例对照研究中指出：比较年龄大于65岁以上老年患者与年龄小于65岁的年轻患者使用生物制剂的有效性和安全性来看，在生物制剂使用10周内老年患者的短期临床应答率较差（68% Vs 89%，p<>
从风湿科与皮肤科的文献研究中发现老年患者应用甲氨蝶呤的疗效性与年轻患者无差异。目前尚无IBD患者使用甲氨蝶呤的队列研究，但从回顾性研究中发现尽管与年轻患者相比老年患者使用甲氨蝶呤的疗效无差异，但老年患者中应用甲氨蝶呤治疗IBD还是相对较少。
ECCO 现行实践意见8: 老年患者与年轻的成年患者相比在药物疗效方面无差异。
老年患者的单药或联合治疗方案
既往较多研究已证实生物制剂联合免疫抑制剂的联合治疗方案较生物制剂或免疫抑制剂单药疗效好，更容易使患者达到无激素缓解状态。然而并无关于老年患者的联合治疗研究，而上述研究中涉及的老年患者数量也较少。由此，从循证医学角度来看联合治疗方案对老年患者的有效性目前无法推测。
在老年患者中使用免疫抑制剂或者免疫抑制剂与其他药物联合使用时容易出现机会感染风险增高，机会感染包括结核菌感染。此外，在老年患者中使用联合治疗方案其停药风险是年轻患者的2倍。Mayo中心在研究中指出在4例年龄大于65岁的老年死亡患者中分析其死亡原因，其中3例是由于应用了英夫利西昔单抗的原因。尤其当上述应用生物制剂的患者具有较长的病程（15-26岁），病情较重，具有合并症或采用联合治疗方案，其风险就更大。当然也有一些研究得出了完全相反的结论：联合方案与单药方案相比并不增加机会感染或严重感染的风险。
在成年CD患者中应用生物制剂联合免疫抑制剂的联合治疗方案将增加发生霍奇金淋巴瘤的风险。在下述的两项研究中指出男性和老龄是与淋巴瘤相关的危险因素。法国CESAME研究团队指出老龄、男性和病程较长是发生淋巴增殖性疾病的主要危险因素。从年龄因素来看，每增长一岁风险系数为1.06。在23例发生淋巴增殖性疾病的患者中12例年龄大于60岁。在另一项多因素分析中提示接受嘌呤类药物治疗的患者中发生恶性淋巴瘤的风险系数为5.3，该风险系数在联合方案中更高（SIR=6.5）。通常在年轻患者中这种风险是较低的，而在老年患者中这种风险是较高的，也是需要临床医师重视的（在老年患者中该风险超过70/300-400）。
安全性
在老年患者中应用氨基水杨酸类药物或柳氮磺胺吡啶需要考虑到老年患者对这些药物的代谢减慢从而存在潜在的肾毒性的问题。尤其当老年患者合并存在心功能不全或既往已存在肾功能不全则需要高度重视。
所有的研究结果都指出老年患者长期使用糖皮质激素会发生严重感染风险增高。在一项关于老年患者应用激素的大型研究分析中提示：长期应用激素的患者发生感染风险较不使用激素者显著增高（RR 2.3，95% CI 18-2.9）。
翻译: 顾于蓓
ECCO 现行实践意见9：目前现有的数据显示长期使用激素的IBD老年患者比年轻患者明显增加副作用的风险。
总体来讲，老年IBD患者使用硫唑嘌呤的耐受性较好，副作用较低。然而，目前的数据结果较为一致，老年IBD患者使用硫唑嘌呤不仅增加感染的风险，而且增加淋巴增殖性疾病和皮肤癌的风险。更具体来说，CESAME研究显示老年是淋巴瘤的独立危险因素，50%的患者诊断时>60岁，并且随着年龄的增长风险进一步增加。
ECCO 现行实践意见10：老年人使用硫唑嘌呤需要监测潜在药物相互作用，增加淋巴瘤的风险和非黑色素瘤皮肤癌、感染的风险。
无论用什么药物，老龄是IBD的其他风险的独立危险因素。通过734名使用抗TNF抗体的IBD患者的研究，对比666名使用其他药物的IBD患者，老龄是使用抗TNF抗体致死的唯一危险因素。Mayo中心的研究结果显示老年人持续使用相对于间隔使用的患者明显增加感染的风险。Desai等教授报道了相似的研究结果，他的研究显示60岁以上使用硫唑嘌呤的患者，停用抗TNF抗体的风险增加3倍。Cottone等教授通过多中心研究报道了老龄IBD患者使用生物制剂（英夫利西单抗n=2475，阿达木单抗n=604）相对于年轻人增加感染、恶性化、死亡的风险（分别是13% vs 2.6%, 3% vs 0% and 10% vs 1%）。近期Leuven教授等的研究也显示了类似的结果，65岁以上老人使用抗TNF抗体增加严重副反应（危险度=4.7;p<>
ECCO 现行实践意见11：老龄IBD患者使用TNF抗体相对于年轻人增加严重感染的风险。
目前尚缺乏老龄IBD患者使用氨甲喋呤的安全性数据，现有观察显示类风湿性关节炎的老龄患者使用氨甲喋呤需要更严密观察胃肠道副作用和骨髓毒性。同时，如果联用非甾体类消炎药（NSAIDs）由于降低肾脏排泄功能可能增加肾毒性。老龄IBD患者应尽量避免使用环孢素，如果必须要用的话，需要严密监测高血压、肾脏疾病引起的死亡。
药物相互作用
由于药代动力学原因，老年IBD患者的药物使用中潜在药物相互作用的副作用风险增高。IBD老龄患者使用抗癫痫药物增加激素的清除率，降低药效。激素也可以影响抗血凝药物的作用。硫唑嘌呤与华法林合并用药也会降低抗凝作用。相反，5-氨基水杨酸药物增加华法林的抗凝作用。别嘌呤硫醇是黄嘌呤氧化酶介导的别嘌呤醇，增加骨髓毒性，对于老年人尤其需要注意，但是因为别嘌呤硫醇可以降低75%的肝脏毒性，在IBD患者的治疗中逐渐使用增多。
ECCO 现行实践意见12：老龄患者使用药物的相互作用需要特别关注，对于给药方式（如直肠给药）需要审慎。
所有住院IBD老龄患者需要考虑预防性抗血栓治疗。IBD患者静脉血栓的治疗需要遵照已经建立的抗血栓治疗选择，同时考虑增加出血风险的可能性。
非药物性的预防包括水化，改善维生素缺乏（特别是维生素B6，B12和叶酸），可能降低同型半胱氨酸的水平，弹力压缩袜或气泵装置，术后早期活动，特别对于住院老年IBD患者。Lenox Hill医院观察了41位合并冠心病使用阿司匹林和氯吡格雷的IBD患者，抗血小板治疗相对于对照并没有增加IBD疾病的活动和复发。事实上，11%的IBD患者使用抗血小板治疗后降低了IBD的复发。另一项老年CD患者合并血管疾病使用阿司匹林的研究显示，是否服用阿司匹林并不增加住院率。
需要密切关注活动期IBD患者出血的风险，完善适宜剂量和临床监测的研究。尽管存在低剂量阿司匹林加重IBD的担心，目前的数据和研究并不支持这一结果，对于合并心血管病变的患者目前的需要慎重使用阿司匹林。
翻译：梁洁
ECCO 现行实践意见13
总体而言，IBD患者发生血栓性并发症的风险增高，并且是导致患者发病和死亡的重要因素。目前并无证据表明抗血小板治疗与IBD发作的次数和严重度相关，应在有心血管合并症患者中谨慎地使用阿司匹林。
药物撤除
目前尚无针对老年患者的撤除免疫抑制剂或生物治疗的临床试验，早先的临床研究发现对老年患者而言，无论是维持硫唑嘌呤/6-MP治疗或撤除药物，其复发率均较低。但最近的单因素和多因素研究均指出年龄不是预测复发的影响因素，年龄也与撤除药物后的结肠切除手术无关。CD患者在进行英夫利西（IFX）和AZA的联合治疗时，如停止使用AZA，年龄也不能预测IFX治疗失败。需要指出的是，近期的这几项研究与早期研究相比，均对患者进行了较长期的随访。
手术治疗
IBD患者接受手术治疗的必要性
有四项研究发现老年患者行全结肠切除术或部分结肠切除术的比例较低（分别为0-2.1%和0-4%），老年UC患者接受手术治疗者较年轻患者少（5.9% vs 18.2%， p=0.03），在另一项研究中，年龄超过50岁以上发作UC的患者在确诊一年后需行手术治疗者与年轻发病者无差异，但严重的老年UC患者，及时手术可减少并发症的发生。
在CD患者，年龄越大发病者需要手术的概率越低，如患者因并发症需行手术治疗，其手术方法亦与年轻患者无区别，包括脓肿处理、切除狭窄或行狭窄成形术等。
并发症
虽然随着年龄增加，术后发生并发症和死亡率的危险增加，但高龄本身也是术后发病率和死亡率升高的危险因素。一项关于老年UC患者的回顾性研究发现无论是行结直肠切除并回肠造口及行回肠肛管吻合或行保留性结直肠切除术者其手术相关并发症及30天死亡率方面均无差异。此外，行结直肠切除后回肠储袋-肛管吻合和回肠造口的手术相关并发症和30天死亡率亦与年龄无关。在储袋手术量较大的克利夫兰诊所，吻合口漏、储袋相关感染并发症和储袋手术失败的比例在年轻患者和老年患者亦无差异。然而，在其他一些研究中，发现远期并发症如储袋炎、吻合口狭窄或储袋功能失调在老年患者发生几率较高。
术后功能变化
老年患者如术前肛门括约肌功能正常，则储袋手术后功能较好，双吻合器技术较手工缝合的吻合口可较好保存功能，并且在残留的直肠封套粘膜上癌变的几率较小（10年后<>
CD的术后复发
虽然有文献报道老年人CD术后的复发率与年轻患者相比从类似到高五倍不等，但也有报道认为老年人CD肠段切除术后的复发率低于年轻患者（43% vs 64%），但老年IBD患者术后一旦复发，其复发间隔往往短于年轻患者（3.7 vs 5.8年），因老年CD患者小肠受累和穿透性病灶较少，因此预后较好，复发的危险度也较低。目前无针对预防老年IBD术后复发的临床研究。
ECCO 现行实践意见14
无论在CD或UC，老年IBD患者与年轻IBD患者行手术治疗的几率一致，年龄本身并不是IBD患者手术治疗的单一、准确的预测因子。UC患者中行储袋手术的方法在老年患者与年轻患者中无差异，然而，由于术后肛门括约肌功能下降的可能性增加，在老年患者中行储袋手术或回肠造口值得商榷。
翻译：夏璐
(本文仅供学术交流用途)
(编辑及整理: 夏璐)
译者简介
顾于蓓，医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科主治医师。长期从事重症难治性炎症性肠病研究。现任中国医师协会肛肠分会炎症性肠病组委员、中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组委员、北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会秘书兼委员、中国炎症性肠病青年学者俱乐部成员、上海交通大学炎症性肠病诊治中心秘书。
梁洁，女，第一附属医院消化内科副教授，博士生导师。中华医学会青年协作组秘书、中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员、陕西省消化病学会青年委员会副主任委员、西安市消化病学会委员，中国女科技工作者协会委员，美国弗吉尼亚联邦大学博士后，擅长胃食管疾病、肠道疾病及消化道肿瘤疾病的临床与基础研究，发表相关论文70余篇，其中SCI论文60篇，包括Cancer Cell在内第一/通讯作者论文23篇，主编《朊蛋白》专著一本，两次受邀世界胃肠病大会、一次受邀德国林岛诺贝尔奖会议、多次受邀中华医学会消化病分会等国内会议进行大会报告，主持国家级基金5项，参与973、863、国家自然科学基金重点项目、重大项目等20余项。获立个人二、三等功各一次，2008年参与获得国家科技进步一等奖，2010年全国百篇优秀博士论文获得者，2013年国家自然科学基金优秀青年基金获得者，2013年国家青年科技奖获得者，2015年总后优秀青年科技人才。
夏璐，MD，PhD，消化内科主任医师，上海交通大学医学院副教授。现任上海嘉会国际医院消化及内镜部总监，上海嘉会医疗中心医疗副总监、美国霍普金斯医院胃肠及肝病科客座副教授。曾任中华医学会消化内镜分会青年委员，现任中华医学会消化分会青年委员、上海医学会消化分会委员、胰腺学组副组长、中华医学会消化分会微生态协作组、内外科对话协作组委员、北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会常委、北京医学奖励基金会消化身心疾病专家委员会常委、中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会委员、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、《Journal of Digestive Disease》审稿专家、《NEJM》中文版编委。
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