文章来源：中华精神科杂志, 2022,55(6) : 469-474
作者：宋小东 何嘉丽 吕思慧 钟舒明 贾艳滨
抑郁症具有高发病率、高自杀率及高致残率的特点，其发病机制仍不清楚。基于抑郁症发病的素质-压力模型，表观遗传学机制解释了基因和环境在抑郁症发生发展过程中的整合作用。然而，抑郁症具有高度的临床异质性，不同年龄个体症状表现各异，其表观遗传学改变也存在一定的差异性。作为一种随年龄和环境经历而变化的动态分子标记，表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症独特且复杂的疾病发病机制。因此，本文将围绕不同起病年龄的抑郁症表观遗传学研究进行综述，探究其潜在的年龄特异性关联机制，以期为临床不同年龄阶段的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。
抑郁症一种常见的精神障碍，其主要症状包括情绪症状、躯体症状及认知症状等［1］。2019年流行病学调查显示我国抑郁症的终生患病率为6.8%，这意味着在我国接近1亿人患有抑郁症［2］。阐明抑郁症的发病机制是当前临床研究的重点和难点。表观遗传学研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，主要涉及DNA甲基化（DNA methylation，DNAm）、非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）、组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等基因表达改变，是抑郁症病因机制研究的热点。素质-压力模型提示遗传易感性加上暴露于有压力的生活事件，可通过表观遗传机制导致抑郁症的发生［3］。然而表观遗传修饰不仅与抑郁症病因相关，更关系抗抑郁治疗的疗效及预后，是潜在的临床诊疗生物标志物［4］。
表观遗传改变在不同年龄阶段动态演变。大脑的自然衰老产生系列变化，导致细胞和分子水平变化。关于同卵（monozygotic）双胞胎的研究表明，随着年龄增长，同卵双胞胎DNAm的相似性会逐渐降低［5］。有关动物研究显示，随着年龄增加小鼠由压力诱导的抑郁敏感性显著增加，老年小鼠（>15月龄）较年轻小鼠（7周龄）在轻微应激后更容易表现出抑郁样行为，衰老可通过下调组蛋白H3赖氨酸9甲基转移酶（suppressor of variegation 3-9 homolog 1，SUV39H1），调节其在海马中信号通路的表达，增加压力敏感性，介导老年小鼠抑郁样行为的发生［6］。
在整个生命周期中，抑郁症可能随着内部特征和外部因素而动态变化，不同年龄阶段抑郁症患者临床表现也呈现各自的特异性［7, 8］。作为一种随年龄和环境而不断变化的动态分子标记，表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症的独特且复杂的病因病理机制。因此，本文将根据抑郁症不同起病年龄的表观遗传学研究进行综述，探究其潜在的年龄特异性关联机制，以期为临床不同年龄群体的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。
一、儿童青少年抑郁症表观遗传学研究
儿童青少年抑郁症患者临床表现多以自主神经症状如食欲、体重变化、能量丧失、失眠为主［7］，其潜在机制可能包含遗传因素［9］、童年逆境［10］、炎症因子［11］、家庭功能［12］等诸多因素。儿童青少年抑郁症的表观遗传学改变紧密结合生长发育的自然进程，主要体现在DNAm和微小RNA（microRNAs，miRNAs）领域。
1.DNAm研究：儿童青少年时期抑郁症的发生发展可能是由DNAm途径介导的神经发育问题。儿童抑郁症患者外周唾液中OTX同源盒基因2（orthodenticle homeobox 2，OTX2）DNAm水平升高［13］。OTX2调控腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）中多巴胺神经元的神经发生，并介导大脑发育关键时期的可塑性改变，是神经可塑性的潜在“主调节器”，其相关基因CpG位点甲基化也被证明与儿童抑郁症显著相关［14］。肝细胞生长因子/肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor/mesenchymal-epithelial transition factor，HGF/c-MET）DNAm改变可能具有干扰肝细胞生长因子介导的中间神经元迁移的作用，破坏大脑皮质神经元生长，导致青少年抑郁症的发生。表观基因组学研究（epigenome-wide association studies，EWAS）显示，MET基因的cg24627299位点甲基化水平在高抑郁风险青少年血液中显著升高［15］。此外，参与大脑发育和可塑性形成的FK506结合蛋白5（recombinant FK506 binding protein 5，FKBP5）和5-HT转运蛋白SLC6A4（solute carrier family 6 member 4）基因DNAm水平亦与青少年抑郁症密切相关，并介导抑郁症相关区域大脑连通性和结构改变［16］。
下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴相关基因的DNAm预示儿童不良早年经历对其一生的影响。Hill等［17］发现焦虑抑郁症状突出的女童NR3C1基因（nuclear receptor subfamily 3 group c member 1）甲基化水平升高，并与其母亲的产后抑郁症状和NR3C1甲基化水平升高高度相关。生命早期逆境影响NR3C1DNAm，介导应激相关疾病的发生。Efstathopoulos等［18］发现13~14岁瑞典青少年抑郁症状与其唾液中NR3C1外显子1F区基因甲基化水平升高高度相关，缺少朋友和受欺负的青少年群体NR3C1基因CpG2位点甲基化现象更为显著［19］。
2.miRNA研究：儿童青少年抑郁症miRNAs改变多集中在HPA轴功能相关基因。HPA轴相关表观遗传改变可能是应激相关抑郁易感性的潜在机制。有关动物研究显示，慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型诱导的青春期抑郁大鼠前额叶皮质和海马miRNAs如miRNA-124a和miRNA-18a表达水平增加，糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）表达降低。GR在HPA轴功能中起着关键作用，而miR-124a和miR-18a参与降低GR蛋白的表达，导致抑郁症风险增加。更重要的是，同样的结果在CUMS诱导的成年抑郁大鼠中也得到了验证［20］。
基于上述研究，我们认为早年应激损伤影响神经发育与HPA轴活动，共同介导儿童青少年的抑郁易感性，其表观遗传改变主要涉及OTX2、MET、NR3C1的DNAm和部分miRNAs表达改变，与神经元生长和迁移、HPA轴功能有关。
二、成人抑郁症表观遗传学研究
成人抑郁症患者以快感缺乏、兴趣丧失和注意力涣散症状较为突出［7］。其潜在机制涉及神经元功能［21］、神经内分泌［22］、炎症领域［23］等。表观遗传机制有望为成年群体抑郁症的发生发展提供新的整合视角。一方面，成人抑郁症患者的表观遗传改变是青少年脑神经生长发育和突触可塑性变化的遗留印迹，体现早年应激的痕迹。另一方面，这些变化又反映了成年时期更为复杂的基因-环境交互影响，体现抑郁症病因的动态机制。
1.DNAm研究：成人抑郁症患者DNAm改变在神经突触可塑性及HPA轴皆有涉及，也是抑郁症治疗反应的机制之一。神经胶质细胞源性神经营养因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）影响多巴胺能神经元生长及功能维持，成年大鼠抑郁样行为与GDNF基因启动子DNAm上调及VTA脑区GDNF基因表达下降相关［24］。坍塌反应调节蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP2）在突触可塑性和神经发生的大脑区域中富集，与微管蛋白结合，参与调节神经元运动及线粒体形态变化［25］。而CUMS大鼠海马CRMP2启动子区DNAm显著高于对照组，CRMP2表达降低，磷酸化CRMP2表达增加，CRMP2与α-微管蛋白的相互作用减弱［26］。以上结果均提示成人抑郁症的发病与神经发生和突触可塑性改变密不可分，表观遗传学改变可能是其中重要的病因病理标记。应激反应和HPA轴DNAm变化贯穿抑郁症患者病程始终。成年发病的抑郁症患者NR3C1和SLC6A4的甲基化水平增加，并且具有较低的皮质醇反应［27］。
DNAm还可能是抑郁症治疗反应的重要预测因素和疗效靶点。全基因组差异分析显示，β2嵌合蛋白（β2-chi-Maerin，CHN2）和Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）基因DNAm水平可以预测成年抑郁症患者抗抑郁治疗反应［28］。慢性绝望模型（chronic despair model，CDM）小鼠大脑皮质突触支架蛋白Homer1基因DNAm显著增加，皮质和血液样本中Homer1a和Homer1b/c的mRNA表达降低，而在抗抑郁治疗后其甲基化水平降低［29］。
2.ncRNAs研究：成人抑郁症ncRNAs研究集中在神经可塑性和神经免疫反应领域，是对抑郁症复杂病因机制的补充。miRNA132在神经组织中高度表达，具有介导BDNF、参与轴突生长、影响突触增殖分化的作用。有研究显示，首次发病于成年期的抑郁症患者外周血白细胞miRNA132表达显著增高，成年期CUMS模型大鼠血液和前额叶皮质miRNA132表达升高，均提示miRNA132可能是控制抑郁症应激诱导的神经元可塑性和神经元存活的关键因素［30］。神经免疫是抑郁症发病的重要因素，应激可以激活大脑中的小胶质细胞诱发抑郁症状［31］。Zhang等［32］发现抑郁症患者和抑郁小鼠外周血中的环状RNA-DYM（circular RNA DYM，circDYM）水平均显著降低，circDYM通过抑制miRNA-9活性，导致下游HECT结构域E3泛素连接酶1（HECT domain E3 ubiquitin protein ligase 1，HECTD1）表达增加，引起热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）泛素化增加，减少小胶质细胞活化，进而介导应激易感性。
3.组蛋白修饰研究：基础研究表明，多元化的组蛋白变化参与了抑郁症的发生和发展。Liu等［33］发现应激敏感小鼠的内侧前额叶皮质组蛋白巴豆酰化水平较低，同时染色质结构域蛋白CDYL（Chromo domain Y like，CDYL）选择性上调。提示CDYL可能通过对神经肽VGF的转录抑制来抑制海马神经发生及神经可塑性，最终导致易感个体行为改变。而母婴分离小鼠在青年和中年时期GR表达下降，GR外显子1启动子组蛋白乙酰化降低，组蛋白去乙酰化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5）水平升高［34］，提示早期生命应激通过GR外显子1启动子的表观遗传变化对GR的表达以及个体的行为产生持久的影响。慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）引起小鼠HDAC水平改变，导致前额叶皮质和海马中HDAC1和HDAC4的水平升高，前额叶HDAC6水平降低，海马HDAC6水平升高。而氟西汀和锌联合抗抑郁治疗可逆转海马中上述HDAC变化［35］。此外，部分药物如二甲双胍［36］、醋酸盐［37］可通过增加组蛋白乙酰化或BDNF启动子显著上调BDNF的表达起到抗抑郁的作用。
综上所述，我们认为成人抑郁症的发生与诸多表观遗传变化相关，表现在神经突触可塑性、HPA轴和神经免疫反应方面，涉及较多基因的DNAm、ncRNAs、组蛋白乙酰化、组蛋白巴豆酰化等变化，构成抑郁症复杂的病因机制。
三、老年抑郁症表观遗传学研究
老年抑郁症患者临床上多表现为明确的孤独感和抑郁情绪的躯体化症状，如头痛、腹痛和背痛等［8］。其发病不仅与易感基因多态性相关［38］，还与衰老及疾病相关的过程如动脉硬化、炎症、内分泌和免疫变化紧密相连，这些变化会损害额叶纹状体通路、杏仁核和海马体的完整性，增加老年群体对抑郁症的易感性［39］。老年人群免疫功能下降［40］，氧化应激功能失调［41］，HPA轴紊乱［42］，可能通过表观遗传机制使得老年群体在压力环境下具有更高的抑郁敏感性。
1.DNAm研究：炎症反应相关基因DNAm有望成为老年抑郁症独特的诊疗标记。Hüls等［43］通过对老年人大脑的EWAS研究发现，脑中YOD1去泛素化酶基因位点的甲基化改变是老年抑郁症相关的新表观遗传因子，YOD1去泛素化酶负性调控TRAF6/p62触发的IL-1信号通路［44］，可能通过炎症反应参与老年抑郁症发生发展。IL-6同抑郁症的关系在既往的研究中呈现较高的异质性，目前尚未发现IL-6基因DNAm与老年抑郁症的显著关联。但有研究显示，抗抑郁药的使用与首次发病的老年抑郁症患者IL-6甲基化的升高独立相关，提示IL-6甲基化可能是老年抑郁症的标志物［45］。
HPA轴相关基因特定位点的甲基化是老年抑郁症的独特改变。外周血检测显示NR3C1外显子1F的3个CpG位点甲基化与老年抑郁症具有独立和纵向关联，其中CpG2高甲基化水平与老年抑郁症的发病独立相关，表明NR3C1外显子1F的甲基化，特别是CpG2的甲基化与老年抑郁症的发生有关［46］。NR3C1启动子和1F外显子高甲基化还被认为是抑郁症患者早期逆境经历的生物学标记［47］。生命早期的严重应激事件通过NR3C1高甲基化而影响HPA轴，这种影响持续到晚年，可能会导致老年抑郁症易感性增加。在全生命周期中，童年创伤事件的影响通过影响HPA轴基因调控具有终生致病作用。
2.ncRNAs研究：长链非编码RNA（long non-coding RNAs，LncRNAs）可能与老年抑郁症炎症反应有着更加紧密的联系，是老年抑郁症潜在机制。Zhang等［48］采用RNA测序分析CUMS诱导的老年抑郁小鼠发现，CUMS小鼠海马中共有282个lncRNAs差异表达。基因本体论分析显示，这些显著失调的lncRNAs与蛋白质结合、氧结合和转运活性存在关联，而京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析表明，其表达异常参与炎症反应通路。miRNAs不仅参与老年抑郁症发生，更是其治疗反应特征。有研究显示，平均年龄72岁的老年抑郁症患者脑中miR-184表达显著下调并且miR-184的下调与其认知功能障碍的严重程度显著相关［49］。此外，较高miR-135a-5p水平老年抑郁症患者抗抑郁治疗反应更佳，临床缓解速度更快［50］。
老年抑郁症表观遗传研究主要涉及DNAm、ncRNAs改变，与免疫炎症反应及HPA轴密切相关，形成了老年抑郁症独特的表观遗传印迹，具有更大的研究潜力。
四、总结和展望
综上所述，各年龄段抑郁症表观遗传学研究既存在一定差异性，又具有共同的表观遗传变化。（1）差异性：青少年抑郁症相关表观遗传研究多集中在神经发育领域，与青少年时期的自然发育进程相辅相成，既代表了母代与子代之间的遗传联系，又反映了生命早期应激的痕迹；而成人抑郁症研究多集中在突触可塑性、神经免疫方面，表现为当下脑功能的异常和更加明显的情绪症状；老年抑郁症研究则以免疫-炎症反应异常为主，体现了老年抑郁症患者独特的应激敏感性机制。这些表观遗传学的差异性有助于阐明不同年龄阶段抑郁症的独特且复杂疾病发病机制，并且与抗抑郁治疗反应有关，未来作为临床治疗监测动态变化指标值得期待。（2）联系及共性：各年龄阶段抑郁症表观遗传改变随神经发育进程动态变化，儿童青少年群体主要发育任务聚集在神经细胞发生、迁移及分化，该阶段患者的抑郁症发病主要与神经细胞迁移分化受阻相关，且密切结合早年应激经历；成年时期神经发育已趋于完善，抑郁症的发生则主要与神经突触可塑性改变相关；老年人群目前表观遗传改变多集中在免疫炎症领域，可能同老年群体神经修复潜能减退有关。此外，HPA轴相关表观遗传及功能改变，在各年龄段抑郁症发病中都发挥着重要作用，提示早年应激对全生命周期中抑郁症患病风险的影响。其中NR3C1基因可以作为一种随年龄和环境经历而变化的动态分子标记，对患者的病情发生发展进行动态观察。青少年NR3C1基因甲基化可能是母亲和子代抑郁症状的遗传中介，更是不同类型童年逆境在儿童成长发育时期的应激痕迹；成人抑郁症患者NR3C1基因甲基化既是儿童青少年时期的创伤遗留，又反映患者当下的低皮质醇状态，并将其延续至老年，成为老年应激敏感的部分表观遗传学原因；老年抑郁症患者在NR3C1基因CpG2位点具有独立的发病相关性，预示其独特的病因机制。
然而，需要注意的是当前基于不同年龄发病的抑郁症表观遗传研究较少，并且缺乏从儿童青少年到成人长程的跟踪随访以观察表观遗传学的动态时空变化特征。此外，目前表观遗传研究多集中在单个基因的表观遗传变化，全基因组分析较少且结果未能重复；各研究取样驳杂，多为脑组织、唾液及血液组织，具有组织特异性；针对青少年抑郁及老年抑郁人群的表观遗传研究较少，基础研究中小鼠年龄划分尚无统一标准。未来，我们仍需要样本一致性更高，年龄特异性更强的横向和纵向研究，以发现不同年龄阶段抑郁症群体的表观遗传特征，为抑郁症精准诊断和治疗提供新的依据。
参考文献（略）
联系客服
