文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(4) : 260-264
作者：蔡佳 李涛
早发精神分裂症（early-onset schizophrenia，EOS）是指发病年龄<18周岁的一类精神分裂症，其中<13周岁起病又称为早早发精神分裂症（very early-onset schizophrenia，VEOS），其发病率低于0.04%[1]。EOS多为隐匿性起病，其临床表现与成人精神分裂症相似，诊断标准相同[2]。郭兰婷等2003年发表在《临床精神医学杂志》的文献归纳EOS临床表现有以下特点：以幻觉、思维形式障碍、缺乏现实检验能力等症状多见，典型的一级症状、情感平淡、妄想、思维贫乏、紧张症状少见，且幻觉和妄想内容简单，妄想常为非系统性。与成人精神分裂症患者相比较，EOS患者较少受成年后环境因素的影响，以EOS为研究对象有助于精神分裂症病因和发病机制的研究。我们对近年来EOS患者大脑影像学方面的进展予以综述，以明确目前EOS患者大脑影像学研究难点及热点问题，以期总结目前研究结果异同点，为寻找EOS的病因及将来研究方向提供参考。
一、EOS大脑结构磁共振成像研究进展
1．大脑总体积、脑室体积及大脑皮质：
与其他脑疾病类似，由于影像学扫描设备及分析技术的限制，EOS大脑影像学早期研究主要针对大脑总体积及脑室体积。国际上有3个研究机构对EOS患者进行大样本的长期随访研究，包括美国国立精神卫生研究所（National Institute of Mental Health，NIMH）、哈佛大学以及明尼苏达大学，其中NIMH早在1990年就开始建立儿童长期随访的研究组织。NIMH大样本长期随访研究发现，随着年龄的增长，EOS患者大脑总体积呈进行性减少，而双侧脑室体积表现为进行性增大，与健康对照相比较，这种增大及减少都更加明显[3]，Sayo等[4]的大样本荟萃分析进一步证实了这一研究结论。在成人精神分裂症的研究中也发现全脑体积减少及双侧脑室体积增大[5]，提示全脑体积减少及脑室体积增加可能存在于精神分裂症患者不同发病年龄及整个病程中，是精神分裂症发病相关的重要因素之一。有研究显示，分别使用氯氮平和奥氮平治疗的患者，大脑皮质厚度的发育轨迹无显著区别（除了右侧前额叶一小部分脑区的细微差异）[6]。另外，性别差异可能影响大脑皮质的差异，有小样本研究显示男性EOS患者额叶灰质的减少明显高于女性患者[7]。NIMH团队的随访研究显示性别差异对EOS患者大脑皮质及皮质下结构发育没有影响[8]。
有研究显示，EOS患者大脑灰质体积（grey matter volume）的减少主要表现在顶叶、额叶、颞叶以及前额叶等脑区[9,10]，并且这些脑区的异常与精神分裂症核心症状（如听幻觉[11]、妄想[12]及认知障碍[13]等）存在相关。1999年Judith等在Arch Gen Psychiatry发表的对15例EOS患者为期2年的随访研究显示，EOS患者额叶、顶叶及颞叶灰质体积的减少是健康对照的近4倍。该研究团队2年后对同一批被试者进行随访，Thompson等发表在Proc Natl Acad Sci U S A的研究结果显示，EOS患者最早表现出减少的脑区是顶叶，这个脑区与视觉空间和联想思维相关，5年后减少的脑区移至颞叶、背外侧前额叶及额叶眼动区。之后有小样本量的横断面及随访研究仍然发现灰质体积减少的区域集中在颞叶和额叶[9,14]。近年来多中心大样本的随访研究结论也与之类似，并且进一步发现左侧额叶灰质体积减少与EOS住院周数正相关[15]。另外有研究提出灰质体积的减少与性别存在相关，男性EOS患者存在与时间相关的前额叶灰质体积进行性减少，而女性中未发现该规律[7]。
2．皮质下脑区：
（1）小脑。目前认为小脑与人类的认知功能及行为有关[16]。早期研究显示，与健康对照者相比，EOS患者在青春期小脑总体积呈进行性减小，小脑前叶及后叶体积也呈进行性减小[17]，2011年扩大EOS样本量至94例并且纳入80例同胞后的研究显示，与健康对照组相比，EOS组小脑体积减少，同胞组小脑体积无显著性差异，但小脑发育轨迹与健康对照组有所不同，提示同胞小脑的异常发育轨迹或许可作为发病的特征性生物标记。之后的研究显示，小脑前叶及小脑蚓部与智商及大体功能量表（Global Assessment of Functioning Scale）评分呈正相关[18]。但也有部分研究显示，EOS患者小脑体积无明显变化[19],但这些研究样本量偏小，病例组仅10~20例。与EOS研究结果相一致，成人精神分裂症的研究也发现小脑体积呈进行性减小[3, 20]。以上研究结果提示，小脑体积的减少可能从儿童青少年一直持续到成年期。（2）海马。海马与学习、空间记忆及陈述性记忆息息相关[21]。成人精神分裂症患者存在海马体积减少和功能连接异常，并且海马体积异常与疾病严重程度及特殊认知功能（如语义记忆）相关[22]。1998年，Jacobsen等发表在Am J Psychiatry杂志上的研究采用人工作图的方法对小样本EOS患者进行为期2年的随访研究，结果显示EOS患者左侧海马体积随年龄增加明显减少，右侧海马体积无显著性差异。这与我国1项横断面研究结果一致[23]。之后Giedd等扩大样本量并增加随访次数，于1999年发表在Biol Psychiatry的结果显示，基线扫描时EOS组与健康对照组双侧海马体积无显著性差异，经过3~5年随访后发现EOS组年龄与海马体积存在负相关，并且与阳性症状量表（Scale for the Assessment of Positive Symptoms）评分也存在相关，与其他研究结果一致[24]。近年来许多研究的样本量已经扩大到近100例左右，仍然发现双侧海马体积减少，并进一步发现主要是双侧海马前部海马体积减少[24,25]。虽然成人精神分裂症与EOS均发现海马体积减少，但EOS海马体积减少的比率（6%~8%）比成人精神分裂症（4%~5%）高[25]。（3）胼胝体。胼胝体是大脑中最大的连接左右半球并传达和整合左右半球信息的纤维结构，精神分裂症患者存在胼胝体结构异常，并且这样的异常与言语无逻辑及社会理解有关[26]。Meta分析结果显示，首次发病精神分裂症患者胼胝体体积减少，而慢性精神分裂症患者胼胝体体积增加[26]。Johnson等[27]对98例EOS患者及其未发病的同胞进行的随访研究显示，基线和随访期，EOS患者及其同胞与健康对照之间胼胝体总体积或其分部均无显著性差异。但是Keller等2003年发表在Schizophr Res的研究（同样的样本但样本量相对较少时）显示，与健康对照组相比，EOS患者的胼胝体总体积无显著性差异，而当EOS患者年龄22岁时，胼胝体压部体积呈现非线性减少，而健康对照仍然呈现线性增加。就目前的研究结果来看，EOS与成年精神分裂症之间胼胝体体积的变化并不一致，这说明可能对于EOS患者来说，胼胝体体积与发病之间并无直接联系，但有可能存在白质纤维束的异常。（4）其他皮质下脑区。研究还发现了另外一些重要的皮质下脑区的结构异常。丘脑是参与多巴胺通路的重要脑区之一，横断面及随访研究显示EOS患者丘脑体积减少，主要集中在前内侧背核及丘脑枕核等部位[28,29]。此外，还有一些研究较少且结果不一致的脑区，如杏仁核和边缘系统[30]、海马旁回[31]、脑岛[32]等脑区体积的变化。
综上，脑结构磁共振成像的研究已经发现EOS患者大脑总体积进行性减少，双侧脑室体积进行性增加，大脑局部灰质减少的脑区主要表现在顶叶、额叶、颞叶以及前额叶等，EOS患者大脑灰质体积的减少按照先顶叶后前额叶的顺序，这与健康儿童正常发育时的灰质体积减少类似。这些研究说明，至少在某些程度上精神分裂症的起病与儿童青少年大脑结构发育异常相关。但仍有许多问题未得到解决，如研究者仍然不能确定灰质体积减少发生在发育的哪个阶段，这样的脑区变化到底是围产期的因素还是儿童青少年大脑发育的异常，大脑的异常区域与精神病性症状有着怎样的关系，对EOS患者进行长期、大样本影像学研究将有助于揭示这类疾病的病因和发病机制。
二、EOS大脑DTI研究进展
DTI是一种根据大脑中水分子的扩散来量化大脑白质的连接和完整性的神经影像学方法。既往研究发现EOS患者白质连接失衡的脑区包括枕额叶[33]、胼胝体[34]、右上纵束[17]及左下纵束[33]。FA（fractional anisotropy）值是DTI的一项常用参数，它可以反映白质纤维的完整性和连通性，DTI研究发现EOS患者多个脑区存在FA值减少，但FA值减少表现在不同脑区，如左后海马[35]，双侧大脑脚[36]，胼胝体[34]，额下叶及枕叶[37]、顶叶[36]等脑区。值得一提的是，有的研究将精神分裂症高危人群同时纳入，发现EOS组和精神分裂症高危人群组在以下4个区域均有FA值减少，包括双侧皮质脊髓束，左下纵束及下顶枕束，并且进一步发现左下顶枕束及左下纵束FA值越小EOS患者神经认知功能越差[33]。另外，James等[38]发现额叶-纹状体连接减弱与EOS智商存在相关关系。也有研究发现白质完整性的减少与EOS患者言语损害的程度相关[39]。Moran等[40]将EOS患者的同胞同时纳入，发现与健康对照组相比，EOS组及其同胞组大脑楔前叶FA值明显降低，说明了遗传基因对EOS发病的影响。目前DTI研究所涉及的脑区较多，研究结果重复性差，以后的研究需加大样本量，使用准确的影像学计算方法，与结构相磁共振成像联合起来共同探究精神分裂症的生物学标记。
三、EOS大脑功能磁共振成像研究进展
目前认为精神分裂症是一种由分布在不同区域的大脑系统之间的相互作用减弱/增强而导致的功能连接障碍[41]。由于静息态/任务态磁共振成像扫描需要的时间较长且需要配合做任务，而EOS患者较少能够配合，因此目前在该领域研究的样本量偏小，结论也不一致。最近的1项静息态研究显示，与健康对照组相比，EOS患者组有26个激活减弱的脑区，主要集中在与社会高级认知相关及躯体感觉运动区域[42]。Borofsky等[43]研究显示，在语义和语法处理任务中，EOS患者的脑区激活均低于健康对照组，并且患者思维障碍的水平与语言相关网络中的任务激活水平存在相关，进一步说明EOS患者语言相关网络激活水平的异常与思维障碍严重程度存在很大关系。另一个任务态磁共振成像研究显示，EOS患者在完成与空间记忆有关的任务时，其额-顶叶网络连接之间出现异常的激活模式，并且其空间记忆的编码受损与前额叶和视觉区域的功能性连接异常有关[44]。Alexander-Bloch等[17,45]使用图论的方法发表的2篇任务态下的磁共振成像研究显示，EOS患者大脑局部连接减弱而全脑连接有所增强，使全脑形成了一个平衡。我国有研究使用新的静息态算法——体素-镜像同位连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）的研究显示，EOS患者全脑和局部VMHC均减弱，局部减弱的脑区主要集中在中央后回及颞上叶皮质，且这2个脑区的VMHC值与阴性症状呈负相关[46]，另有研究运用相同的方法也发现EOS组大脑颞上回/脑岛VMHC减弱，同时中央前回、梭状回和尾状核等脑区也减弱，并且颞上回/脑岛的VMHC值与EOS组认知功能存在相关[47]。目前静息态/任务态的研究几乎均发现EOS大脑局部连接的减弱，这与成人精神分裂症研究结论一致[48]，减弱的脑区与EOS患者的认知功能存在一定的相关关系，这些研究结果说明脑区之间的异常连接可能是EOS患者认知功能缺陷甚至发病的重要原因之一，但是目前功能磁共振成像研究几乎均为横断面研究，得出的结果十分不一致。
四、EOS与其他儿童青少年起病精神障碍的研究进展
双相情感障碍及孤独谱系障碍与EOS的临床表现存在相似性，如双相情感障碍患者躁狂发作时出现的幻觉、妄想等症状很难与EOS症状区别，有的孤独谱系障碍患者也常伴有幻觉、妄想等精神病性症状。研究显示，EOS患者和双相情感障碍患者均存在较薄的额叶皮质厚度及较少的脑脊液[7, 49]，而其他大脑区域的皮质未发现明显差异[50]。一项2年随访研究显示，与健康对照相比，双相情感障碍组和EOS组虽然存在一些变化不一致的脑区，但均存在眶额叶皮质、额叶前中线、左侧尾核白质减少[51]。另外，DTI的研究显示EOS患者和双相情感障碍患者白质凹坑（white matter potholes）明显增多，而双相情感障碍患者白质凹坑的体素远大于EOS患者[52]。有研究显示，30%~50%的EOS患者伴有广泛性发育障碍[53]。既往研究发现，孤独谱系障碍患者脑室增加，这与EOS患者大脑发育轨迹相似，但不同的是孤独谱系障碍患者全脑体积增加而非减少[54]。对成年人大脑结构及DTI 2种模态的研究发现，与健康对照相比，精神分裂症患者和孤独谱系障碍患者枕叶下束白质FA值均减少，但是孤独谱系障碍组双侧前额叶及前扣带回大脑灰质体积增加，而精神分裂症组前额叶和左侧颞叶灰质体积减少[55]。这些研究结果说明EOS与另外2种障碍之间确实存在一些共同的差异脑区，可能存在着相同病因学基础。以后的研究还需在这个领域不断扩大样本量，将EOS患者、双相情感障碍患者及孤独谱系障碍患者分为不同的亚组进行进一步的病因学研究。
五、小结
EOS患者代表着一个特殊的精神分裂症患者群体，对其大脑影像学的不断深入研究能够帮助我们了解精神分裂症存在的神经发育方面的问题。如前所述，结构性磁共振成像的研究已经取得一些比较一致的结论，如大脑灰质体积减少和皮质厚度变薄等，而白质结构的变化存在于多个脑区，结论一致性差。与结构磁共振成像相比，功能磁共振成像的研究较少，但均发现EOS患者大脑连接减弱，并且连接减弱与EOS患者某些认知功能或症状之间存在相关。虽然影像学研究取得很大的进展，但是我们仍然难以发现EOS患者大脑特征性生物学标志，或者疾病发生前大脑特征性的改变，从而让我们能够有效预防EOS的发生。在将来的研究中，应该利用多中心大样本多模态的研究方法对EOS患者大脑影像学做更加深入的研究，另外，对EOS患者同胞及高危人群大脑影像学及随访的研究也尤为重要，能够帮助研究者利用遗传和影像学知识来剖析疾病的发生发展过程。未来利用纵向研究、同胞研究以及遗传研究进行多水平、多模态研究方法，将有助于揭示EOS的病因及治疗机制。
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