视网膜电图可以区分精神分裂症和双相情感障碍「研究速递 」

尽管在过去的几十年里对精神分裂症(SZ)和双相情感障碍(BP)进行了深入的研究，但其确切的病理生理学仍不清楚。目前还没有一致可靠的生物标志物来帮助诊断这两种疾病。

这种停滞的原因之一可能是难以获得患者的活神经组织。由于共同的胚胎起源，视网膜（眼睛的神经部分）被认为是大脑的一个可接近的部分。它的功能可以用相对无创的视网膜电图(ERG)来研究。近年来，用ERG测量的视网膜功能异常已经在许多主要的精神疾病中被发现。

ERG是利用闪光刺激在眼睛表面获得的生物电位。典型的波形是由一个叫做a波的负分量和一个叫做b波的较突出的正分量组成的。光刺激后，感光细胞超极化，这减少谷氨酸的释放，从而使双极神经节细胞去极化。

本研究的第一个目的是调查151例BP患者是否存在ERG异常。其次，研究者想评估这些患者和一组150名SZ患者ERG异常的准确性、特异性和敏感性。

本文证明了ERG可以表征BP，其生物特征可以显著区分这两种疾病，准确度为0.86。此外，为了控制服用不同药物的SZ患者和BP患者，研究者利用大样本量生成了45名SZ患者和45名BP患者的子样本，这些子样本在抗精神病药物方面是平衡的，准确率仍然很高，保持在0.83。

方法

纳入150例DSM-IV诊断的SZ患者和151例BP患者。SZ组包括105名未服用氯氮平的患者和45名服用氯氮平的患者。入选标准为DSM-IV诊断为SZ或BP，年龄在21-55岁之间，视力正常，无已知的眼部病变。排除标准为大脑和代谢紊乱、怀孕、在过去24小时内使用过包括大麻在内的药物、在实验前1个月内跨2个时区旅行或上夜班(可能会干扰视网膜内部生物钟)。研究还纳入了200名来自魁北克东部相同人群的健康对照组（CT）。

为了控制治疗药物，还建立了一个由45名SZ患者和45名BP患者组成的亚组，他们平衡了主要的抗精神病药物:奥氮平(8 SZ, 8 BP)、喹硫平(21 SZ, 21 BP)、利培酮(10 SZ, 10 BP)和阿立哌唑(6 SZ, 6 BP)。

结果

CT组、SZ组和BP组样本在ERG评估中有非常相似的平均年龄和平均瞳孔大小，但是男性受试者的比例有所不同。药物平衡的患者亚组(45名SZ患者和45名BP患者)具有非常相似的人口统计学和临床特征。

为了评估药物剂量与ERG之间的关系，研究者将抗精神病药物的剂量与每一项ERG测量进行了相关性分析。在220名使用任何一种主要抗精神病药物的SZ或BP患者中，抗精神病药物的剂量与ERG测量值(r范围为-0.11-0.14,p＞0.05)无显著相关性。

图2显示了不同抗精神病药物对SZ患者瞳孔平均大小的影响。可以看出，服用氯氮平的SZ患者瞳孔尺寸比服用其他抗精神病药物的SZ患者或CT受试者瞳孔尺寸小近1 mm。这为在所有分析中使用瞳孔大小作为协变量提供了进一步的依据。

图2 不同抗精神病药物的SZ患者瞳孔平均大小

当比较ERG测量值时，多变量方差分析显示，各组在14项ERG测量值中至少有一项存在差异(SZ与CT比较,F_14,331=18.48, p＜.0001；BP与CT比较,F_14,332=14.62, p＜.0001；BP与SZ比较,F_14,282=3，p=.0003)。因此，研究者接着进行独立的协方差分析，以确定在哪些ERG测量值存在差异。

• 当SZ患者与CT受试者进行比较时，SZ患者在固定和Vmax值上均显示锥形a波和b波振幅降低，ESs范围为-0.70--0.32。SZ患者还显示出延长的b波潜伏期，固定和Vmax强度的ESs分别为1.23和1.29。

• 与CT相比，BP患者锥形a波振幅降低，固定和Vmax的ESs分别为-0.33和-0.39，b波潜伏期延长，固定和Vmax的ESs分别为0.85和1.10。

• 在混合杆锥反应方面，与CT组相比，SZ患者和BP患者均显示出较低的a波振幅，ESs分别为-0.47和-0.46。
• SZ患者和BP患者的纯杆锥反应和混合杆锥反应的b波振幅均有明显的下降，相似的ESs范围在-0.57--0.47之间。
• SZ患者与BP患者比较，SZ患者的锥形a波振幅更低(固定和Vmax分别为-0.38和-0.40)，锥形b波振幅显著降低，相应的Vmax为-0.41。

图3展示了这些结果。虽然杆状体的异常似乎对两种紊乱都显示出相同的ES，但SZ的锥状a波衰减却有所不同，其ES的大小几乎是在BP观察到的两倍。

从图中还可以看出，只有SZ表现出了锥形b波衰减。减少的a波不能完全解释后一种情况，因为这两个参数只是中度相关，而且在各诊断组之间非常相似：SZ为0.46 (p=.0001)， BP为0.44 (p=.0001)， CT为0.54 (p=.0001)。

图3  SZ、BP和CT组之间视网膜电图参数的标准化差异

表3还显示，当比较有精神病和没有精神病的患者时，在预先确定的0.0036水平上，没有显著差异。这特别表明，在SZ中可见的锥形b波振幅的降低，在BP中却不存在，这将是SZ诊断的特异性特征。

表3 ERG数值的成对比较

45名SZ患者与45名BP患者在用药均衡后的ESs比较显示,即使在严格控制药物后,锥形a波振幅（固定和Vmax）和锥形b波振幅（Vmax）的ES值也分别为-0.39、-0.49和-0.38。在SZ和BP的整个样本中发现的显著性分别为-0.38、-0.40和-0.41。

逻辑比较回归模型观察到的估计准确性为0.91，该模型将SC患者与CT受试者进行了比较，敏感性和特异性分别为77%和91%。85%的一致性率表明，估计模型预测的群体成员(SZ vs. CT)(包括6个ERG测量值)与真实的SZ vs. CT状态相匹配。将BP与CT状态进行比较，准确率达到0.89，敏感性为76%，特异性为88%，一致性为83%。在150名SZ患者和151名BP患者的整个样本中，SZ和BP的差异也准确到0.86，在药物治疗平衡的亚组中，SZ和BP的差异仍然很强，为0.83。

在完整样本和简化样本中，相应的一致性分别为79%和81%，这再次表明logistic回归模型预测的组成员关系通常与真实的成员身份相匹配。交叉验证提供了相似的一致性百分比:分别为83%、79%、78%和68%。

结论

对大量DSM-IV诊断为SZ和BP的患者进行的研究表明，ERG异常可区分SZ和BP患者，整个样本的准确度达到0.86。值得注意的是，在平衡抗精神病药物后的患者子样本中，准确性仍保持在0.83的高水平。

这项研究中提供的有助于SZ和BP鉴别诊断的证据是精神病学的一个有前途的途径。在SZ患者和BP患者中观察到的导致各种异常的潜在机制，在解释所有异常的神经递质方面提供一个特定的靶点是有推测意义的。连接到感光细胞和双极细胞的水平细胞等间神经元，可能会影响a波和b波的输出。考虑到γ-氨基丁酸和多巴胺在明暗适应过程中对细胞活性调节的重要性，这两种神经递质可能会参与其中。

总之，目前的ERG研究结果将支持BP和SZ之间的诊断界限。然而，它也为研究精神疾病的共同特征和特殊性开辟了新的途径。

参考文献

Hébert M, Mérette C, Gagné AM, et al. The Electroretinogram May Differentiate Schizophrenia From Bipolar Disorder. Biol Psychiatry. 2020;87(3):263-270. doi:10.1016/j.biopsych.2019.06.014