薛月川 刘薇 翻译 刘志勇 校对
摘要：颅脑外伤（TBI）是导致死亡和残疾的主要原因之一，尤其是在年轻人和老年人中。目前治疗选择包括药物干预或联合治疗。尽管许多药物在临床前阶段已显示出令人鼓舞的结果，但在大型临床试验中均失败了。靶向多巴胺系统是一种新的TBI治疗方法，可为功能预后提供益处。TBI可能会破坏多巴胺能系统。多巴胺水平的改变会影响细胞功能障碍和中枢神经系统（CNS）炎症。实验证据表明，多巴胺应被视为保护脑自动调节并促进TBI的脑预后的一线治疗。此外，与损伤严重程度相关的多巴胺相关遗传因素的研究对于促进TBI治疗也具有重要意义。重要的是，各种临床证据表明，在TBI患者受伤后给予多巴胺激动剂是有益的。然而，多巴胺治疗的副作用限制了它们在TBI治疗中的应用，并且需要通过对这些药物进行大型的，前瞻性的双盲随机对照试验（RCT），使用标准化流程和结局，以充分了解其对于TBI的有效性。我们回顾了多巴胺在TBI中的作用，并讨论了多巴胺能疗法在神经保护策略中的作用。
关键词：多巴胺，脑外伤，多巴胺转运蛋白，神经保护
介绍
颅脑外伤（TBI）是世界范围内死亡或残疾的主要原因。在过去的三十年中，已经探索了各种神经保护剂，它们可以减轻TBI触发的下游损伤事件。尽管某些药物在临床前阶段已显示出令人鼓舞的结果，但在大型临床试验中均失败了。由脑损伤引起的许多神经功能缺损是直接由解剖损伤引起的，同时化学传递的抑制也起着重要的作用。科学家对这些变化进行了调查和表观遗传学和行为研究。在神经递质系统中，由于多巴胺能系统的解剖学特性，多巴胺途径似乎特别容易受到脑损伤。TBI的动物模型显示了多巴胺能细胞损失和多巴胺能系统的生化紊乱。有令人信服的证据表明，多巴胺功能障碍会导致TBI后多巴胺缺乏，而多巴胺能调节则可能发挥重要的神经保护作用。
TBI的治疗中，靶向多巴胺具有十分重要的意义，因为多巴胺影响不同脑区域，包括海马、纹状体和额叶皮质（FC），这些区域的损伤与TBI的认知功能障碍有关。此外，TBI与多巴胺水平的波动有关。更重要的是靶向多巴胺能的神经保护和治疗策略显示出极大的好处，多巴胺受体激动剂不仅在临床前实验，而且在临床试验获得了有效证据。因此，我们为多巴胺作为急性TBI的可行靶点提供了支持，而本文的重点是与脑损伤有关的多巴胺系统。
TBI后多巴胺能系统的改变
多处脑区域受TBI的影响，包括FC、海马和纹状体。这三个区域是特别重要的，涉及到学习、记忆、执行功能和注意力，他们可以在TBI之后被削弱。但是，TBI后对脑组织的损害不仅限于离散的大脑区域，弥漫白质轴索损伤、灰质损害进一步使TBI的临床表现复杂化。神经元投射的广泛破坏对包括多巴胺在内的所有神经递质系统都有影响。无论是耗尽还是过高，多巴胺都会引起严重的细胞功能障碍。因此，多巴胺水平的变化和多巴胺能系统的相关变化可能对功能结局产生重大影响（图1）。因此，减轻多巴胺能改变的潜在策略可能对提高TBI治疗疗效具有重要意义。
TBI后多巴胺释放改变
多巴胺与TBI引起的各种机能障碍过程有关。多巴胺的释放与认知行为有关。另外，已经阐明了由TBI诱导的可能影响神经传递，特别是多巴胺传递的几种机制。这些机制涉及TBI初始损伤后诱导的神经炎症和在次级神经变性中起关键作用。TBI后急性释放的多巴胺所起的作用是复杂的（图1）。最初的增加是否有神经毒性，还是试图恢复被机械损伤破坏的功能电路的尝试尚不清楚。中枢神经系统（CNS）中多巴胺的急剧增加具有多种后果，包括氧化应激增加、炎性信号的诱导，而多巴胺的减少（通常在慢性TBI病情中经常发生）具有其他后果，例如脑血管功能障碍、长期抑郁（LTD）和长期增强（LTP）过程，以及记忆力、注意力和执行功能的不足。
多巴胺活性的主要部位是伏隔核（NAC），它包括一个内核和外壳，两者功能截然不同。如果多巴胺释放模式的变化与TBI症状有关，例如受NAC不同部位影响的认知功能障碍，则核和壳之间的多巴胺生理学的差异可能会对相关的临床表现产生重要影响。但是，TBI对NAC不同区域与刺激有关的多巴胺动力学的影响仍需进一步研究。有趣的是，Chen等报告说，TBI与NAC核心和外壳中多巴胺释放的主要变化有关，后者与损伤的严重程度有关，核心在某种程度上更易受TBI相关变化的影响。此外，他们的研究表明，多巴胺动力学的最显着变化发生在受伤后的1-2周，并在较长时期内有所恢复。NAC中的这些电化学发现可以阐明与TBI后心理综合症有关的机制，并支持调节多巴胺能机制作为TBI的临床治疗策略。
多巴胺受体在TBI中的表达变化
多巴胺可以在中枢神经系统的不同位置合成，并通过与多巴胺受体结合来调节认知、情绪和其他各种生理功能。多巴胺受体一般可分为5个亚型，即D1-D5。根据激动剂与不同受体亚型结合后激活的信号转导机制，多巴胺受体已被分类为D1类受体（D1和D5），主要分布于肾脏、心脏和肠系膜组织，或D2-类多巴胺受体（D2，D3和D4），其主要分布在突触前肾上腺素能神经末梢和交感神经节。D1和D5受体激活GαGs/olf蛋白家族通过腺苷酸环化酶刺激cAMP产生，而D2，D3和D4受体与G蛋白的GαI/O家族偶联并抑制腺苷酸环化酶的活性。
TBI期间，瞬态机械暴力作用于神经系统，随后多巴胺释放，这导致神经元过度兴奋和钙通道的开口以及多巴胺能神经元的激活。神经元酪氨酸羟化酶（TH）活性由钙离子通道的活化增强， 激活的TH通过多巴胺能神经元加速多巴胺合成，产生了大量的多巴胺积累。因此，钙通道的活化也可能影响多巴胺水平。有趣的是，已证实多巴胺D1受体活性可以对钙通道电流产生调节作用。因此，多巴胺受体本身的活性也可以调节多巴胺的积累。此外，已显示多巴胺D1受体结合的短暂下降在受伤后立即发生，但不会长期持续。作者提出纹状体多巴胺D1受体在孤立的大脑皮层损伤后被下调，然后被上调。总体而言，这些数据表明，在TBI患者中，多巴胺信号通路在脑损伤中起着重要作用，而多巴胺受体也可能成为治疗脑损伤的新靶点。
TBI后大脑中多巴胺转运蛋白表达的变化
多巴胺的神经传递部分取决于多巴胺转运蛋白（DAT），多巴胺转运蛋白是将多巴胺从突触转运到细胞质的膜蛋白。单胺氧化酶（MAO）将细胞质中的多巴胺代谢为3,4-二羟基苯基乙酸。未通过该过程代谢的多巴胺被囊泡单胺转运蛋白2（VMT2）吸收到囊泡中，并被循环利用以维持多巴胺的稳态。DATs主要在腹侧中脑的黑质（SN）、后睑区（RRF）和腹侧被盖区（VTA）中表达。大鼠FC和纹状体中DAT含量在TBI之后明显地降低，实验研究也证明TBI诱导了大鼠SN中多巴胺能神经元的丢失，这表明SN中的多巴胺能神经元比周围的神经元群体更容易受到TBI的伤害。然而，岛田等报告说，SN中DAT表达水平没有显着变化，但发现RRF中DAT表达显着降低。重要的是，在RRF中，多巴胺能神经元比在SN和VTA中更重要，因为RRF细胞群可能由最大的多巴胺神经元组成。
各种研究表明，TBI后DAT水平持续降低，尤其是DAT从突触中去除多巴胺的速率可能会对细胞中的多巴胺水平产生深远影响。DAT基因敲除小鼠表现出的严重认知缺陷，活动过度和运动异常是最好的证明。因此，TBI后DAT表达水平降低可能导致脑中多巴胺神经传递降低。由于RRF中的多巴胺神经元投射到杏仁核、纹状体、终末纹的床核和海马结构，RRF中DAT的表达水平下降也可能导致这些区域功能障碍。此外，降低的DAT表达水平可能与TBI患者中多巴胺治疗的有效性有关，这将在下文中进一步讨论。
有趣的是，在最近的一项研究中，詹金斯等人证明在中度/重度TBI后通常观察到使用123I-碘氟烷单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测量的纹状体DAT异常。SPECT扫描的三分之一被临床报告为异常。这些变化是纹状体多巴胺减少的标志。他们的结果表明，这些变化是由于轴突损伤所产生的黑纹状体损害模式所致。与正常患者相比，尾状DAT水平明显降低的患者的认知障碍更大，在其他情况下，类似的认知障碍也会对多巴胺能治疗产生反应。因此，TBI后的DAT异常可能有助于TBI后的治疗选择。
关于多巴胺对TBI的神经保护作用的细胞机制
多巴胺是海马、FC以及纹状体的正常功能的关键的神经递质。多巴胺对细胞内信号分子的贡献使多巴胺能调节对于TBI的多种神经保护策略至关重要（图2)。
多巴胺与细胞功能障碍
与谷氨酸相似，多巴胺也可以是有效的兴奋性毒性剂。例如，突触间隙中的高水平多巴胺可以迅速氧化形成多巴胺半醌/奎宁。此外，通过MAO活性或氧化还原循环氧化的多巴胺可诱导过氧化氢和超氧化物的产生，从而引起明显的氧化应激。此外，在多巴胺信号D2受体可诱导细胞内Ca增加2+释放和钙依赖性激酶和磷酸酶的激活，这是细胞死亡的信号传导。TBI的动物模型一致地导致广泛的损伤兴奋性毒性和在许多不同的脑区域的氧化应激的量增加。TBI后观察到的多巴胺的最初增加可能促进对多巴胺能细胞功能的兴奋性破坏和氧化损伤。有趣的是，在缺血性损伤之前将多巴胺能投射物消耗到纹状体中具有神经保护作用，表明多巴胺可能具有神经毒性。
TBI可改变细胞内Ca2+释放、谷氨酸受体功能和变更Na +/K+-ATP酶。另外，在受伤的大鼠中，兴奋性氨基酸和乙酰胆碱的水平显着增加，并且代谢活性也增加，导致三磷酸腺苷（ATP）消耗。TBI后数小时，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）NR1和NR2亚基的表达也降低。有趣的是，多巴胺通过多巴胺cAMP调节的磷酸化蛋白32kDa（DARPP-32）和蛋白磷酸酶-1（PP-1）对Na+/K+-ATPase，钙释放和NMDA受体的调节起重要作用。多巴胺能信号传导途径可以修饰DARPP-32的磷酸化，然后改变下游PP-1的活性。在海马神经元，作用于D1受体多巴胺能修改纹状体富集蛋白（STEP），这有助于PP-1活性的活性。PP-1还通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化来调节核转录并播放在NMDANR1亚基和Na的磷酸化中起重要作用+/K+-ATP酶。除了作用于PP-1，多巴胺形式通过多巴胺D2/腺苷A2a受体相互作用腺苷，可以直接控制细胞内钙释放。
多巴胺治疗中枢神经系统炎症
TBI在损伤后期间引起各种基因的时间依赖性上调，这些基因包括炎性细胞因子，例如白介素1（IL-1），肿瘤坏死因子（TNF），环氧合酶（COX）1和2和前列腺素（PG）合酶。这些可能导致大脑发炎。因此，TBI后神经退行性改变可能与炎症反应有关。此外，显示了暴露于慢性TBI的大鼠中存活的SNparscompacta（SNpc）的多巴胺能神经元中TH阳性表达显着降低，并且炎性浸润的SN中α-突触核蛋白积累增加。这些现象可能是TBI后削弱多巴胺传递的关键机制之一。策略，以降低在TBI神经炎症提供了在功能性结果好处。然而，炎症细胞的潜在的神经保护作用不能被忽略，并且直接抑制炎症的可能导致各种副作用。
多巴胺可以在中枢神经系统内充当有效的炎症剂。已知的是，过度的多巴胺水平可诱导的促炎环境，和炎性因子可以通过多巴胺补充，这可以进一步增加白介素1β（IL-1β）生产。有趣的是，在TBI中，阻断IL-1β可能是有益的。还有多巴胺能神经元的炎症级联反应，还显示具有多巴胺能作用的药物可以减轻中枢神经系统内的炎症。这一发现表明，尽管内源性多巴胺可以激活炎症途径，但用治疗剂激活多巴胺受体仍可以减轻炎症。多巴胺能信号传导的这种双重性质还表明，随着靶向多巴胺的疗法走向临床应用，需要更好地理解多巴胺能信号传导的复杂性。
多巴胺对TBI损伤的神经保护作用的实验证据：有益的结果
多项研究表明，即使在脑灌注压（CPP）和脑血流（CBF）值正常的情况下，大量患者在TBI后也没有大脑自动调节或受损。当自动调节功能受损时，CPP降低会导致CBF降低；在中度/重度TBI中，CBF的下降可能达到缺血水平或导致严重中风，从而进一步加重了各种继发性损伤。许多回顾性研究发现，受损脑自动调节可以与恶化认知结果（格拉斯哥结果量表）有关。此外，先前的研究表明，苯肾上腺素（Phe），去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（EPI）均能预防与液压冲击损伤（FPI）和海马区CA1和CA3区域神经元细胞坏死相关的CBF的降低的年龄和性别。尽管认知不仅取决于海马，而且在这些研究中未进行认知测试，但这些结果确实表明血管活性药物的支持可能会影响TBI后的认知结局。
以前，已经证明多巴胺能平等地保护雄性和雌性新生猪的脑自动调节，表明多巴胺可改善年龄和/或性别的结局。但是，最近其他使用不同血管活性剂的研究也发现了相互矛盾的作用，从而为在TBI的治疗中使用精确医学方法奠定了基础。例如，Phe和NE已经显示出恶化脑自动调节和组织病理学在雄性但不是雌性新生仔猪和雄性和雌性幼年猪FPI后。相比之下，EPI可以防止雄性和雌性新生猪和雌性幼猪的脑自动调节和组织病理学受损，但不能阻止FPI后的雄性幼猪。
由于多巴胺可防止年龄和性别相关的脑自动调节障碍，因此应建议多巴胺促进TBI后与年龄和性别无关的认知改善。最近的一项研究已经表明，多巴胺在雄性和雌性幼猪中均通过阻断脑损伤后的ERK来保护自身调节并防止海马神经元坏死。这些结果是新颖的，因为它们表明多巴胺是迄今为止研究的唯一能改善性别和年龄相关的TBI治疗后结局的血管活性药物，并且作者建议多巴胺应作为治疗儿童TBI的首选血管活性药物进行研究。不论年龄和性别如何改善结局。但是，局限性是组织学是在早期进行的。随着更多的神经元在早期时间点之后死亡，治疗组和性别之间的差异可能会消失。
多巴胺相关基因对TBI后神经行为恢复的影响
在临床实践中，通常会在具有相似TBI程度的个体中观察到不同的功能结局。同样，个人对药物的反应也可能相差很大。这些差异表明宿主因素可能在结果中起重要作用。宿主基因型可能就是这样的因素之一。目前，虽然一些重要的初步调查结果已经被发现，这将在下文中讨论，我们对于创伤反应及创伤恢复的基因因素以及药物的作用的认识是有限的，需要更多的研究。
多巴胺可能通过增强突触发生和神经发芽，在TBI后恢复运动功能，在TBI后恢复认知能力和治疗认知功能障碍方面对可塑性具有重要意义。因此，多巴胺能系统中涉及的基因多态性可能具有很大的潜力，以影响TBI后的行为预后。候选基因包括那些编码多巴胺受体亚型，多巴胺再摄取（DAT）和多巴胺代谢（儿茶酚-o-甲基转移酶或COMT）的基因。有趣的是，正电子发射断层扫描（PET-CT）研究表明工作记忆训练后纹状体D2结合发生了变化，并且在健康成年人中，较低的多巴胺D2受体密度与更好的运动序列学习有关。近来，携带ANKK1rs1800497的儿童和青少年在工作记忆训练中比没有携带者的儿童和青少年表现出更大的进步。同样，在SLC6A3变化的影响下在学龄前和学龄儿童认知训练工作记忆的改善。综上所述，这些研究表明，ANKK1和SLC6A3基因可能提供更高的认知或神经可塑性，这可能与大脑损伤的恢复特别相关。
Treble-Barna等人的研究是第一个为多巴胺相关基因变异对儿童TBI后神经行为恢复的影响提供初步证据的人。他们研究了患有早期儿童TBI的儿童中多巴胺相关基因与短期和长期神经行为恢复的关系。发现TBI后SLC6A3（rs464049和rs460000）基因内的遗传变异与神经行为恢复轨迹有关。此外，ANBI1（rs1800497和rs2734849）和SLC6A3（rs464049，rs460000和rs1042098）内的遗传变异也与TBI后的短期和长期神经行为恢复有关。
遗传变异对治疗结果（包括对药物的潜在反应）的影响尚不成熟。然而，令人鼓舞的是，即使样本量相对较小，也有几个小组发现了影响认知结果的遗传效应。复制这些发现需要更大的样本量。
多巴胺激动剂改善TBI后行为的临床疗效和治疗意义
长期以来的证据表明，多巴胺能疗法可改善TBI和非TBI疾病的神经精神病学预后。但是，直到最近，在双盲RCT中还没有对这些发现进行严格的评估。迄今为止，许多证据来自病例报告、病例系列或开放性试验。到目前为止，只发现了六项研究提供关于多巴胺治疗患者数据，其中包括四种药物金刚烷胺，左旋多巴，溴隐亭和罗替高汀（表格1）。需要使用标准化流程和预后对这些药物进行更大范围的前瞻性、双盲RCT，以充分了解其在该患者组中的有效性。
金刚烷胺通常被处方为抗帕金森病药物，用于治疗精神安定药引起的锥体束外症状，并被用作抗病毒药物。金刚烷胺似乎是一种安全有效的方法，可降低患有TBI超过6个月且肌酐清除率足够的个体的烦躁和攻击性。
左旋多巴长期以来一直用于治疗帕金森氏病（PD）。Lokk等证明左旋多巴的患者随着时间的推移卒中严重程度有所改善。没有副作用的报道，他们的发现将使人们重新关注这种药物治疗在康复中的临床益处。未来的研究应解决最佳治疗窗口和药物剂量问题，并确定可能从该治疗中受益的中风患者。
溴隐亭是一种直接影响多巴胺D2受体的直接多巴胺激动剂，在动物和人体研究中似乎也具有与特定执行功能和注意能力有关的活性。Whyte等指出，在TBI后，每天两次给予注意力不集中的人每天服用5mg溴隐亭，并不能提高注意力，可能与过多的不良事件有关。尚不清楚间歇给药或较低剂量是否有益。
与许多其他可用的口服多巴胺激动剂相比，罗替戈汀对D1受体具有高亲和力。Gorgoraptis等在一项双盲、随机、安慰剂对照实验中，探讨了多巴胺激动剂罗替戈汀是否会对中风患者有益作用。作者建议，多巴胺能调节对中风后患者的视觉和选择性注意具有有益作用。
另外，可能还有许多未在患者中探索的多巴胺激动剂。例如，在实验模型中的哌甲酯（MPH）治疗皮质撞击伤后表现出认知益处。在TBI和选择性皮质损伤模型的实验模型中使用苯丙胺（AMPH）也已经显示可加速恢复。这些多巴胺受体激动剂可能对TBI患者具有潜在的治疗作用，尽管尚无临床数据报道。
但是，还应考虑TBI中与多巴胺相关的治疗方式的副作用。多巴胺疗法的副作用已在TBI动物模型中显示。在临床环境中，在接受升压药物治疗后脑肿胀过程的恶化需要更仔细地评估。TBI中存在各种分子变化，没有明确的治疗方法。对TBI中多巴胺系统中这些分子变化的澄清可能会在不久的将来导致新的治疗方法。
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