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ESMO 2021 | CDK4/6 、PI3K 抑制剂在乳腺癌治疗领域有何新进展?这 4 个临床研...
POSEIDON 随机 II 期试验:他莫昔芬 (TAM) taselisib 或安慰剂 (PLA) 治疗 HR /HER2- 转移性乳腺癌 (MBC) 患者 

摘要 LBA18  

背景

Taselisib 是 PI3K 的 I 类 α、δ 和 ϒ 亚型的口服抑制剂,已证明与 TAM 联合使用时具有临床活性(Baird R 等人,CCR 2019)。

方法

POSEIDON 是一项国际、多中心、随机 (1:1) 的 II 期试验,在先前内分泌治疗 (ET) 后的 HR /HER2- MBC 患者中进行 TAM taselisib 或 PLA 治疗。允许交叉。主要终点:未分层的无进展生存期(PFS;局部评估)。次要终点:安全性、RECIST 1.1 总缓解率(ORR;完全缓解 [CR] 部分缓解 [PR])、临床获益率(CBR;CR PR 稳定疾病 >6 个月)和总生存期(OS)。检测 PFS 恒定风险比 (HR) 为 0.64(β= 90%,两侧 α= 0.2)需要 180 名患者。

结果

152 名患者(中位年龄 63 岁)入组(表),中位随访 26.4 个月(m)。将 taselisib 添加到 TAM 后,中位 PFS 从 3.2m 增加到 4.8m(未分层 HR= 0.62,95%CI:0.43-0.93,p = 0.02;分层 HR=0.68,95%CI:0.4-1.2,p = 0.16),与 CA 状态无关。在 taselisib 组中,ORR=11.8% (95%CI:5.6-21.3) 和 CBR=22.4% (95%CI:13.6-33.4);在 PLA 臂中,ORR=2.6% (95%CI:0.3-9.2) 和 CBR=14.5% (95%CI:7.5-24.4)。

停止 taselisib / PLA 的原因:毒性 22% / 4%,疾病进展 55% / 67%,其他(主要是 Covid-19)23% / 29%。Taselisib 组的常见不良事件 (AE):腹泻 (36%)、恶心 (35%)、高血糖 (28%)。PLA 臂中的常见 AE:恶心 (21%)、疲劳 (16%)。Taselisib 的 G3-5 AE 更常见(44% vs 5%,p<0.01),主要是腹泻 (11%)、高血糖 (5%) 和转氨酶 (5%)。

结论

Taselisib 添加到 TAM 可增加 HR /HER2- MBC 患者的 PFS,但该方案的耐受性较差。结合使用具有更好治疗指数的药物抑制 ET 和 PI3K-AKT 通路,需要在最有可能受益的乳腺癌亚组中进行额外研究。

临床试验鉴定:EudraCT 2013-003947-51;NCT02301988。

Oliveira M, et al. POSEIDON randomized phase II trial: Tamoxifen (TAM) taselisib or placebo (PLA) in patients (pts) with hormone receptor positive (HR )/HER2- metastatic breast cancer (MBC). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.


PALOMA-4:
帕博西尼 (palb
ociclib) 来曲唑 (LET) 与安慰剂 (PBO) LET 在 ER /HER2- 晚期乳腺癌 (ABC) 的疗效
背景

在过去的 40 年中,亚洲女性的乳腺癌发病率迅速增加。先前来自 PALOMA-2 的亚组分析表明,PAL LET 作为 ER /HER2– ABC 的绝经后亚洲女性的一线治疗可能是有效的。PALOMA-4 研究评估了 PAL LET 在亚洲患者中的有效性和安全性。

方法

PALOMA-4 是一项国际、双盲、3 期试验,随机将先前未接受过 ER /HER2– ABC 全身治疗的绝经后亚洲女性以 1:1 的比例接受 PAL(口服 125 mg/d;3 周后,休息 1 周) LET(口服 2.5 mg/d;连续给药)或 PBO LET。主要终点是研究者评估的无进展生存期 (PFS) 的 Kaplan-Meier 分析;臂间比较使用分层对数秩检验。次要终点包括客观缓解率 (ORR) 和安全性;臂间比较使用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验。描述性地总结了安全性。

结果

入组患者(N = 340) 被随机化分配到各组(PAL LET,169 人;PBO LET,171 人)。总生存期的中位随访时间为 52.8 个月。两组之间的基线特征大体相似。在数据截止时(2020 年 8 月 31 日),PAL LET 的中位 PFS 为 21.5 个月,PBO LET 为 13.9 个月(HR=0.68, 95% CI:0.53–0.87;P = 0.0012)。基于研究者评估的 ORR 在所有患者中分别为 37.3% 和 31.6%(P = 0.154),在可测量疾病患者中分别为 43.4% 和 38.0%(P = 0.206)。

PAL LET 与 PBO LET 最常见的 3/4 级不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少症(84.5% vs 1.2%)、白细胞减少症(36.3% vs 0.6%)、血小板减少症(6.5% vs 0.6%)和贫血(4.8% vs 1.8%)。仅使用 PAL LET (2.4 %) 报告了发热性中性粒细胞减少症。由于 AE 导致的停药率为 7%。

结论

PALOMA-4 是迄今为止在亚洲 ABC 患者中进行的最大规模的 CDK 4/6 抑制剂研究,证实了 PAL LET 作为 ER /HER2– ABC 绝经后亚洲女性一线治疗的有效性和安全性。

临床试验鉴定:NCT02297438。

Xu BH, et al. PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib (PAL) letrozole (LET) vs placebo (PBO) LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (ER /HER2–) advanced breast cancer (ABC). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S457-S515. 10.1016/annonc/annonc689.


PEARL 研究的最终结果:帕博西尼 (palbociclib) 内分泌疗法 (ET) 与卡培他滨 (CAP) 在芳香化酶抑制剂 (AIs) 进展的 HR /HER2- 转移性乳腺癌 (MBC) 中的总生存期 (OS)
背景

PEARL 研究未显示 P ET 与(vs)CAP 在 AI 抗性 MBC 患者的无进展生存期(PFS)方面的优势,但 P ET 耐受性更好,并显示生活质量显着延迟恶化。最终研究结果数据在此处报告。

方法

PEARL 有两个连续的队列:队列 1 (C1) 有 296 名患者随机分配到 P 依西美坦 和 CAP组,队列 2 (C2) 有 305 名患者随机分配到 P 氟维司群 (F) 和 CAP 组。次要终点包括 C2 和野生型 (wt) ESR1(在基线 ctDNA 中测量) (C1 C2) 患者中的 OS。计划在 C2 中发生 152 例死亡时进行 OS 分析,以便有 80% 的功效来检测在 wtESR1 患者(P F 或 P ET )中 OS 从 22 个月 (m)  增加到 33 个月 (m) 。调整后的风险比 (aHR) 是使用分层 Cox 比例风险模型计算的,其中治疗组、分层因素和受累部位的数量作为协变量。

结果

在数据截止时(2021 年 1 月 11 日),C2 和 wtESR1 患者 的中位随访时间分别为 28.0 m 和 30.3 m。C2 的中位 OS 为 31.1 m(P F),而 CAP 为 32.8 m(aHR=1.10,95% CI:0.81–1.50;p = 0.550)。wtESR1 患者的中位 OS 为 P ET 的 37.2 m 与 CAP 的 34.8 m(aHR=1.06,95% CI:0.81-1.37;p = 0.683)。亚组分析均未显示 P ET 与 CAP 在 OS 方面的优势。分别有 79.8% 和 82.9% 的 P ET 和 CAP 患者接受了后续治疗。

P ET 组中后续线的中位数为 3 (1-10),CAP 组中为 3 (1-9)。CAP 组 26.1% 的患者接受 CDK4/6 抑制剂 ET,P ET 组 36.1% 的患者接受 CAP。中位 PFS2 定义为从随机分组到第一次后续治疗结束或死亡的时间,两组的 C2 相似,P F  为18.3 m,CAP 为 17.7 m(aHR=0.95,95% CI:0.73-1.25;p = 0.728),在 wtESR1 患者中,P ET 为 18.3 m,CAP 为 18.2 m(aHR=1.04,95% CI:0.83-1.31; P= 0.717)。在此最终分析中,PFS 和响应没有变化。在更长的随访中没有观察到新的安全性发现。

结论

在 AI 进展的 MBC 患者中,与 CAP 相比,Palbociclib 内分泌治疗并未显示出统计学上优于 CAP 的 OS。

临床试验鉴定:NCT02028507。

Jimenez MM, et al. Overall survival (OS) of palbociclib (P) plus endocrine therapy (ET) versus capecitabine (CAP) in hormone-receptor /HER2- metastatic breast cancer (MBC) that progressed on aromatase inhibitors (AIs): Final results of the PEARL study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S457-S515. 10.1016/annonc/annonc689.


瑞典转移性乳腺癌患者的 Palbociclib 剂量模式:来自 SIRI 研究的证据

背景

Palbociclib 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂,适用于与芳香酶抑制剂或氟维司群联合用于HR /HER2-转移性乳腺癌 (MBC) 患者)。瑞典 Ibrance Registries Insights (SIRI) 研究使用瑞典全国队列接受 palbociclib 治疗的 MBC 患者调查了真实世界的剂量模式。

方法

这是一项使用基于人群的瑞典健康数据登记册的回顾性研究。该队列包括 2017 年 1 月至 2020 年 6 月期间 ≥ 18 岁且 ≥ 1 次 palbociclib 处方的所有患者。最短随访时间为 3 个月。研究了总体上和随着时间的推移整个群体、亚组的起始剂量和剂量变化。

结果

确定了 1226 名使用 palbociclib 处方的患者,其中 10 名是男性。治疗开始时的平均 (SD) 年龄为 65 (11) 岁。11% 的患者患有新发 MBC。大多数患者开始服用 125 mg (86.8%),老年患者的比例较低 (80%),并且随着时间的推移比例下降(表)。43.5% 的患者剂量减少 ≥ 1 次,随着时间的推移,份额下降(2017 年为 47.1%;2020 年为 35.2%)。从 125 mg 开始减至 100 mg 和 75 mg(最终剂量)的患者比例分别为 26.6% 和 19.4%,而从 100 mg 开始减至 75 mg 的患者比例分别为 28%。内分泌治疗主干不影响剂量模式。较年轻的患者(<50 岁)从 125 mg 开始,更频繁地减量至最终剂量 100 mg(50-69 岁为 34% vs 25.7%,年龄 ≥ 70 岁为 26.1%),而剂量从 125 mg 减少到 75 mg 会随着年龄的增长而增加(<50:12%;50-69:18%;≥ 70:23.6%)。



结论

大多数瑞典 palbociclib 治疗的患者以推荐的起始剂量开始,但随着时间的推移观察到起始剂量减少的趋势。总的来说,临床实践中剂量减少似乎更常见,但随着时间的推移,接近临床试验结果的趋势呈下降趋势。

Valachis A, et al. Palbociclib dose patterns in Swedish patients with metastatic breast cancer: Evidence from the SIRI study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S457-S515. 10.1016/annonc/annonc689

专家点评


晚期乳腺癌的治疗目的是延长患者的生存期,改善生活质量。晚期乳腺癌目前仍难以治愈,治疗过程中疾病进展是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。内分泌治疗具有以下特点:药物不良反应能够耐受、给药方式相对简单、能够有效延长患者生存期。针对无内脏危象的激素受体 (HR) 阳性且人类表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性 (HR 、HER2-) 晚期乳腺癌患者,内分泌治疗是各大临床实践指南推荐的首选治疗方式。晚期乳腺癌内分泌治疗的相关药物包括孕激素、他莫昔芬 (TAM)、芳香化酶抑制剂 (AI) 和氟维司群等常规内分泌药物,但是随着对乳腺癌耐药机制的深入研究,众多克服内分泌耐药机制的药物相继问世,出现了 CDK4/6 抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂等内分泌靶向治疗药物,这样使晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择不断优化。

PI3K 信号通路是细胞内的重要信号通路,在调节乳腺肿瘤细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用,该信号通路的激活与乳腺肿瘤的发生和发展有密切关系。Taselisib 是 PI3K 抑制剂,能够阻断 PI3K 信号通路,控制乳腺肿瘤细胞的增殖、分化,从而起到治疗乳腺癌的目的。POSEIDON 研究将 Taselisib 与 TAM 联合用于治疗 HR /HER2-晚期乳腺癌,结果显示 Taselisib 与 TAM 联合能够显著改善患者的无病生存期,但药物不良反应较重,主要不良反应为腹泻。根据该研究的结果,需要进一步改进药物的结构,降低药物的不良反应,从而实现改善患者生存期的基础上提高患者的耐受性。

CDK4/6 抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域的重大突破,该类药物主要通过阻断肿瘤细胞从 G1 期进入 S 期从而抑制肿瘤细胞的增殖,目前我国批准哌柏西利和阿贝西利用于 HR 局部晚期或转移性乳腺癌治疗。PALOMA-4 是徐兵河教授牵头的针对 HR 、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后亚洲女性患者的 III 期临床研究,结果证实相比来曲唑 安慰剂治疗组,CDK4/6 抑制剂 (palbociclib) 联合来曲唑作为一线治疗能够显著降低了患者疾病进展风险,并且不良反应可耐受。该研究充分证实了 CDK4/6 抑制剂在亚洲晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性,并且 2020 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南根据 CDK4/6 抑制剂的相关研究结果,已经将 AI 联合 CDK4/6 抑制剂作为 HR 晚期乳腺癌患者的首选推荐。

针对 AI 治疗后疾病进展的 HR 、HER2-晚期乳腺癌患者,PEARL 研究对比了 palbociclib 联合依西美坦/氟维司群内分泌治疗与单药卡培他滨化疗的疗效,结果证实内分泌治疗相较于口服化疗药物并没有明显改善患者的生存期。因此,需要通过晚期乳腺癌内分泌治疗的相关研究探索能够预测内分泌治疗疗效的相关指标或者构建内分泌治疗疗效的预测模型,为晚期乳腺癌患者的个体化精准治疗提供决策依据。目前,山东省肿瘤医院王永胜教授已经开展了针对 HR 、HER2-中高危早期乳腺癌新辅助治疗疗效预测的相关临床研究,该研究的数据将为晚期乳腺癌内分泌靶向治疗的探索性研究提供重要参考。

药物不良反应是影响患者治疗依从性的重要因素,事关患者是否能顺利接受完整疗程治疗。如果一种药物具有显著延长患者生存期的疗效但却具有严重的不良反应,患者难以耐受完整治疗,那么该药的药效几乎为零,正所谓「病患不服药,灵丹徒为零」。瑞典 Ibrance Registries Insights (SIRI) 研究进行了 palbociclib 内分泌治疗剂量模式调整真实世界的数据分析,结果发现大部分患者都是以推荐的起始剂量开始,但随着时间的推移观察到起始剂量减少的趋势。因此,需要根据患者的实际情况,在兼顾疗效的前提下进一步探索 palbociclib 个体化的给药剂量,从而让更多患者从 palbociclib 的内分泌靶向治疗中获益。

总之,内分泌靶向治疗为晚期乳腺癌提供了更多治疗选择,同时能够有效延长患者的生存期,期望开展预测晚期内分泌治疗疗效和不良反应的相关研究,从而指导更精准的用药,提高患者的依从性,进一步改善患者的生存。




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