2022年2月27日，由郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）刘真真教授牵头开展的吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的多中心Ⅱ期Panphila研究在《欧洲癌症杂志》全文发表，早期乳腺癌抗HER2新辅助治疗再发新声！
为此，《有点不医杨》栏目主持人杨犇龙教授特邀Panphila研究负责人、河南省肿瘤医院刘真真教授以及国内乳腺癌领域专家：中国医科大学附属第一医院金锋教授、天津医科大学附属肿瘤医院张瑾教授、重庆医科大学附属第一医院厉红元教授以及复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授第一时间就Panphila研究进行线上圆桌会解读。
Panphila研究圆桌会
——与会嘉宾
主持人开场介绍
——杨犇龙教授
在后抗HER2时代，对于HER2阳性乳腺癌患者而言，新辅助治疗从单一的局部治疗降阶梯工具，演变成了动态的个体化危险度分层工具，从而帮助更多医生筛选那些传统治疗不敏感的患者，给予他一个升阶梯治疗的机会，进一步提升乳腺癌临床治愈的可能性。
在这种模式探究的过程当中，我们很多国内的专家也与国产的原研药物一起，通过积极开展临床研究工作，取得了非常杰出的研究结果。
Panphila研究介绍
——刘真真教授
乳腺癌专家谈
1、Panphila研究方案制定的背景是什么？
刘真真教授：
临床实践中，我们倾向于在新辅助阶段让靶向药物有更长时间的覆盖。基于KRISTINE研究，多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案目前在新辅助已有了广泛的应用。
在研究设计时，帕妥珠单抗在中国尚不可及；同时，在酪氨酸酶抑制剂类药物中，吡咯替尼是包含HER1、HER2、HER4靶点的泛HER2不可逆抑制剂，在晚期的头对头研究中，吡咯替尼已完胜拉帕替尼。结合拉帕替尼新辅助研究中的数据分析，我们推测在新辅助阶段，吡咯替尼会有更为优异的表现。
所以我们很有信心的以多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案为目标，设计了Panphila研究。预期多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋吡咯替尼方案能够获得等同或更优于曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案的效果。为HER2阳性乳腺癌患者探索出另一新辅助的可选方案。
2、Panphila研究的亮点和不足之处？
张瑾教授：
新辅助治疗主要目标之一是降期缩瘤，所以方案的选择也会围绕这一目标进行评估。从药物机制联合的角度来看Panphila研究的设计还是很优秀的：紫杉类＋铂类；紫杉类 铂类、大分子药物曲妥珠单抗＋小分子酪氨酸酶抑制剂吡咯替尼。同时，还包含了一些转换性指标的研究探索，非常全面。
从结果看，总体病理完全缓解率55.1%，2周期客观缓解率88.7%、6周期客观缓解率100%，这样的结果，还是很出色的。如果该研究能够有更大的样本量并设置对照组，相信定能在更高级别的学术刊物发表。
杨犇龙教授：
Panphila研究中另一个亮眼的数据是2周期的客观缓解率88.7%。
客观缓解率是临床上医生和患者一个非常直观的感受，能够看到现有方案对于缩瘤是否有效。早期高客观缓解率无疑会增强医生和患者的信心去坚持完成整个新辅助治疗周期。
3、在临床实际应用中，HER2阳性早期乳腺癌新辅助方案应如何选择？
金锋教授：
首先我们看到妥妥双靶方案极大的改善了HER2阳性乳腺癌早期治疗疗效，但是依然有其局限性。吡咯替尼作为小分子TKI药物独特的作用机理，大小分子靶向药物的强强联合也凸显了这一探索方案的优秀结果：2个周期客观缓解率88.7%，6个周期客观缓解率100%，这是非常可喜的。
目前我们中心也对全国非临床研究的散在吡咯替尼新辅助病例进行了一个回顾统计，病例数超过100例，病理完全缓解率达到56%，也印证了吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗有很好的疗效。
从安全性的角度来看，患者的消化道的安全性以及血液学相关反应也没有很大问题，所以在临床应用中，HER2阳性早期乳腺癌新辅助方案由既往方案向大小分子药物联合方案的探索，我认为是非常有必要的 。
4、HER2阳性与HR阳性HER2阳性患者在新辅助治疗过程中是否存在差异？
杨犇龙教授：
2021年圣安东尼奥大会的一个报告提到了HER2阳性乳腺癌临床管理的异质性。其中提到三阳性乳腺癌有可能对酪氨酸酶抑制剂更敏感。比如在ExteNET研究中，我们主要看到就是三阳性患者生存获益。而单纯HER2阳性患者似乎对大分子单克隆抗体更加敏感。与会专家如何看待这个问题？
张瑾教授：
在HER2阳性患者治疗中，雌激素受体阳性与阴性患者治疗是应该要分层的。这涉及单抗药物的联合以及化疗药物的联合，对于三阳性乳腺癌患者的治疗，单抗联合小分子酪氨酸酶抑制剂，我认为是最值得我们探索的方向。
柳光宇教授：
我认为新辅助治疗阶段雌激素受体阳性是独立预测因素。同时我们也看到了辅助治疗阶段酪氨酸酶抑制剂对雌激素受体阳性HER2阳性有更明确的生存获益，这个问题值得进一步探索。
刘真真教授：
我们从吡咯替尼新辅助治疗三期注册临床研究Phedra数据能够看到，与PEONY研究、Neosphere研究进行平行对比时，看到吡咯替尼能给激素受体阳性HER2阳性这一亚组的患者带来更高的病理完全缓解获益。不过在目前的临床实践和研究中，还缺乏完整的证据。从我们的临床思路来说，我们期待能找到这样的分层趋势。但基于样本量的限制，Panphila研究无法在这个层面做进一步的分析。
与此同时，虽然我们希望更多的患者在新辅助阶段获得病理完全缓解，但并非仅关注升阶梯治疗，我们也需要对方案降阶梯进行探索。如果发现激素受体阳性HER2阳性患者更能够从酪氨酸酶抑制剂的治疗中获益，或可针对部分人群做降阶梯的探索。让患者能够获得最有效和安全的治疗。
5、酪氨酸酶抑制剂新辅助治疗中的患者管理？
厉红元教授：
酪氨酸酶抑制剂类药物治疗时，腹泻是我们比较常见的不良反应，在临床使用过程中我们也积累了比较多的处理经验。目前也有不良反应管理的相关共识可以给临床以借鉴。我们也在其他报道的研究中看到，使用洛派丁安做腹泻的一级预防，取得了较好的效果。
比如王晓稼教授牵头的Pandora研究，做一级预防后，3~4级腹泻从38.2%降到了8.9%，降了接近4倍。值得大家在临床用药过程中参考。
柳光宇教授：
在多西他赛联合吡咯替尼治疗方案中加入洛哌丁胺一级预防（Pandora研究）是非常智慧的一个方案，这个方法，我是非常认可的，而且特别是既往经历过的化疗，已经出现过腹泻的情况。
那么我们也知道并不是所有的人都会发生比较严重的腹泻的，所以也可以在未来探索一下对于这部分人群个体化的处理方式。
6、如何评价Panphila研究设置的探索性终点及其结论？
柳光宇教授：
刘真真教授选取的跟免疫相关的指标进行探索是很有意义的。众所周知，目前复旦大小附属肿瘤医院邵志敏教授团队也在关注免疫治疗的标志物，在刘真真教授文章中提及的CD8、CD20等这些生物标志物在三阴性乳腺癌免疫治疗中也有探索，这些标记物与三阴性乳腺癌免疫治疗的效果息息相关，Panphila研究表明在抗HER2治疗中竟然也有这样的情况，ADCC效应是曲妥珠单抗等单克隆抗体杀伤肿瘤一个重要机制，如果免疫微环境是有利于杀伤肿瘤，患者可能会有更多的机会达到病理完全缓解。Panphila研究结果提示这些免疫的生物标志物与联合方案的疗效存在相关性，当然联合用药包含酪氨酸激酶抑制剂、曲妥珠单抗与化疗药，这些生物标志物到底与酪氨酸激酶抑制剂的治疗效果相关？还是与曲妥珠单抗或者化疗治疗效果相关？这个问题需要进一步研究，非常期待吴炅教授的PHEDRA研究能够对该研究中探索的生物标志物做一个验证，因为PHEDRA是双组研究，对照组是曲妥珠单抗联合化疗，这样的探索将会证明这些免疫相关的生物标志物到底与TKI治疗效果相关，还是与曲妥珠单抗或者化疗相关。
7、畅谈HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的未来
刘真真教授：
新辅助治疗有了新的探索方向，其实对临床研究者也好，对我们患者来说都是一个福音，希望能通过我们的这样一个研究的平台，能真正把有价值的治疗策略带给我们的患者，让患者利益最大化，这是我们所有医者努力的方向。
柳光宇教授：
新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌的试金石。以吡咯替尼为基础的联合方案为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗增加了一个新的方案，尤其对于传统妥妥双靶治疗后疾病稳定或疾病进展的患者，给到了患者再一次病理完全缓解的机会。
厉红元教授：
妥妥双靶方案在既往已经建立了抗HER2新辅助治疗的基础，今年我们看到无论吴炅教授的Phedra研究还是刘真真教授的Panphila研究，在大小分子药物联合的基础上取得了非常好的总体病理完全缓解率、客观缓解率，而且我们发现尤其对管腔B型患者相较曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗方案似乎有更好的效果，这是个很好的临床决策的趋势，我也期待吡咯替尼未来总生存数据的产生。所有研究结果的产出终将推动吡咯替尼进入早期乳腺癌的指南推荐。
张瑾教授：
HER2阳性乳腺癌临床治愈的起点，应该是由新辅助治疗开启的。大分子单抗以及大小分子联合方案都是重要的组成部分。我们期待随着方案选择的增加，更多患者能从中获益。
总结与感谢！
Panphila研究
感谢所有研究团队、恒瑞医药
感谢所有参研患者及家属的支持！
Eur J Cancer. 2022 Apr 1;165:157-168.
Pathological response and predictive role of tumour-infiltrating lymphocytes in HER2-positive early breast cancer treated with neoadjuvant pyrotinib plus trastuzumab and chemotherapy (Panphila): a multicentre phase 2 trial.
Liu Z, Wang C, Chen X, Zhu J, Sun X, Xia Q, Lu Z, Qiao J, Zhou Y, Wang H, Wang Y, Yan M.
Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, Henan, China; Xinxiang Central Hospital, Xinxiang, Henan, China; Anyang Tumour Hospital, Anyang, Henan, China.
HIGHLIGHTS
This study evaluated pyrotinib plus trastuzumab as neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2 early breast cancer.
The predictive role of immune cell subpopulations was also investigated.
The pathological complete response rate was 55.1%, and the toxicity was manageable.
An association of baseline stromal-CD20 , CD8 , and CD4 tumour infiltrating lymphocytes with pathological complete response was found.
PURPOSE: Panphila evaluated pyrotinib plus trastuzumab, docetaxel and carboplatin as neoadjuvant therapy for early breast cancer (BC), and investigated the predictive role of immune cell subpopulations.
PATIENTS AND METHODS: In this multicentre phase 2 study, patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive, stage T2-3N0-3M0 BC received pyrotinib 400 mg once daily plus docetaxel (75 mg/m2, day 1), carboplatin (6 mg/mL/min, day 1) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose and 6 mg/kg maintenance dose, day 1) for 6 cycles of 21 days each. Simon's 2-stage design was adopted. The primary end-point was pathological complete response (pCR, ypT0/is ypN0) rate. Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) were assessed by haematoxylin and eosin staining and multiplex immunohistochemistry.
RESULTS: In the modified intention-to-treat population (n = 69), 38 patients (55.1%) achieved pCR. In the safety population (n = 74), the most common grade ≥3 adverse events were diarrhoea (43.2%), anaemia (37.8%), vomiting (16.2%) and platelet count decrease (10.8%). No treatment-related deaths occurred. Analysis of single immune subpopulations revealed a significant association of pCR with higher baseline infiltration by stromal (s)-CD20 , s-CD8 and s-CD4 TILs. Unsupervised hierarchical clustering of stromal immune markers identified a group of patients characterised by high s-CD20 , s-CD8 , s-CD4 and s-FOXP3 immune cells infiltration, which was independently associated with pCR.
CONCLUSION: Neoadjuvant pyrotinib plus trastuzumab-based chemotherapy exhibits promising efficacy and manageable toxicity in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive early BC, and thus phase 3 trials are warranted. Our findings also contribute to understanding the potential role of the immune microenvironment in response to neoadjuvant pyrotinib-based therapy.
KEYWORDS: Breast cancer; Human epidermal growth factor receptor 2; Neoadjuvant therapy; Pathological complete response; Pyrotinib; Tumour-infiltrating lymphocytes
PMID: 35235873
DOI: 10.1016/j.ejca.2022.01.022
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