关于乳腺癌内分泌治疗，看看新版指南怎么说？

乳腺癌是威胁女性健康的重要疾病之一，并且据目前统计数据显示：乳腺癌的发病率呈现逐年增高和年轻化的趋势。但不同于其他恶性肿瘤，除了手术、放疗和化疗之外，内分泌治疗在乳腺癌的治疗当中也占有非常重要的地位。

接下来就跟着小编来了解一下乳腺癌内分泌治疗的相关知识吧。

一、内分泌治疗的定义

不同于其他器官，“乳腺”在人的整个生育期始终会受到性激素的影响，如：月经期间的乳房胀痛、怀孕期间的乳房发育等等；同样的，一些乳腺癌的发生、发展也依赖于性激素的调控。而临床上，就是通过切断雌激素的来源或抵消雌激素的作用来达到阻止或延缓乳腺肿瘤细胞生长的目的，此种治疗方式叫做“内分泌治疗”。

二、乳腺癌分型

乳腺癌主要包括以下四种类型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和三阴型。其中Luminal A型和部分Luminal B型需要接受内分泌治疗，且需要接受内分泌治疗的病人数量多、治疗周期长、疗效也相对较好。

三、乳腺癌内分泌药物包括哪些？

乳腺癌内分泌药物种类繁多、机制复杂，下面简单介绍一下常见内分泌药物及其作用原理：

1、选择性雌激素受体调节剂——与雌激素竞争激素受体

1） ER阻滞剂：也称“抗雌激素药物”、代表药物：他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬；这一类药物与雌激素结构比较类似，可以竞争性地与雌激素受体结合，从而使真正雌激素无法与受体结合，达到阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖的目的。

绝经前后的患者都可以使用他莫昔芬，尤其绝经后，使用效果更好。但最近的一些研究也提示，他莫昔芬可能会导致子宫内膜增厚与子宫内膜癌的发生，而托瑞米芬导致子宫内膜增厚的概率则低很多。

2） ER调节剂：代表药物氟维司群，这一类药物可以下调雌激素受体，使雌激素无法作用于细胞、无法刺激肿瘤细胞生长。氟维司群用于抗雌激素治疗后无效、病情进展或转移的患者。

     

2、芳香化酶抑制剂——抑制雄激素向雌激素的转换，降低雌激素水平

人体内的雌激素（主要是雌二醇）是由雄激素在“芳香化酶”的作用下转变而来的，而芳香化酶抑制剂可以打断这一转化过程，从而降低体内雌激素水平。

芳香化酶抑制的代表药物有非甾体类的来曲唑、阿那曲唑和甾体类的依西美坦；来曲唑适用于绝经后的患者；依西美坦适用于治疗转移性乳腺癌及早期乳腺癌的辅助治疗，尤其适用于他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后患者。

3、黄体生成素释放激素类似物——又称卵巢去势药物

黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物主要作用于腺垂体，它通过减少“促黄体素”和“促卵泡刺激素”的调控途径来降低雌激素水平。用于绝经前的患者，可达到与手术切除卵巢相同的激素水平，大多数患者在停止此类药物后卵巢功能可以恢复，一些患者还可以继续生育。代表药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。

图：内分泌药物作用机制简图

四、乳腺癌术后复发风险

以下表格可用于全面评估患者手术以后复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据。

a：此时可不做多基因检测（如21基因或70基因）。目前中国国内缺乏Oncotype DX等原研产品，多数实验室或病理科采用自制检测工具，不同单位之间的结果可能存在差异或分歧，因此，在需要参考多基因检测时，推荐使用原研产品，或具备相应资质实验室和病理科。

b：当ER阴性PR阳性，或ER 1%~10%阳性时，分子本质可能更接近于非腔面(non-Luminal)型，在风险判断与豁免化疗决策时宜慎重。

c：虽然Ki-67是乳腺癌复发的独立因素之一，但专家团对pN1伴高Ki-67即可判定高危的提法存在争议。虽然pN1伴高Ki-67是某些临床试验中激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的高风险分类条件，但该分类法并不具有普适性。

五、乳腺癌术后辅助内分泌治疗

人群选择：

激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者。

绝经前患者辅助内分泌治疗方案：

三种选择：他莫昔芬、卵巢功能抑制剂 他莫昔芬、OFS 第三代芳香化酶抑制剂。

• OFS药物推荐用于高复发风险的患者，具体需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等，亦可采用STEPP评分评估；

• 使用TAM的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度；

• OFS方式有药物去势、手术切除卵巢、卵巢放射线照射, 推荐药物性卵巢去势作为首选。若采用药物性OFS，目前推荐的治疗时间是5年。绝经前患者在使用GnRHa过程中，无需定期进行雌激素水平检测；

• 高危患者应用TAM 5年后，如处于绝经后状态可继续服用AI 5年，未绝经可继续使用TAM满10年；

• 芳香化酶抑制剂和LHRHa可导致骨密度（BMD）下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每12个月监测1次BMD，并进行BMD评分（T-score）。

• T-score小于-2.5，为骨质疏松，可开始使用双膦酸盐或地舒单抗（denosumab）治疗；

• T-score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；

• T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。

绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。

绝经后患者辅助内分泌治疗的方案：

第三代AI可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐， AI可以从一开始就应用5年。

• Ⅰ期患者通常建议5年辅助内分泌治疗；

• Ⅱ期淋巴结阴性患者，如初始采用TAM 5年治疗，可推荐AI或TAM 5年；如初始采用5年AI的患者，或采用TAM治疗2~3年后再转用AI满5年的患者无需常规推荐延长内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阳性患者，无论其前5年内分泌治疗策略如何，均推荐后续5年AI延长治疗；

• Ⅲ期患者，推荐5年AI延长治疗。延长治疗的患者，其内分泌治疗总时长为8~10年。

六、晚期乳腺癌内分泌治疗

人群选择：

• ER和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌。受体状态不明的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗；

• 无内脏危象的患者；

• 复发距开始辅助内分泌治疗时间较长（一般大于2年）。

复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)、提高生活质量为目的。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案。

已有数据显示，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和PFS并不劣于甚至优于化疗。内分泌治疗有多种选择，可以依次进行，尽量延长患者进入化疗的时间。

晚期乳腺癌一线内分泌治疗的选择：

• 芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂是HR阳性/HER2阴性绝经后(自然绝经或手术去势）或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者一线内分泌治疗的优先选择；

• 当CDK4/6抑制剂不可及时，单药内分泌治疗也是可行的。

晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择：

一线内分泌治疗失败后，非内脏危象的患者仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗。

对于尚未使用过CDK4/6抑制剂的患者：

• 氟维司群联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利）是HR阳性/HER2阴性绝经后（自然绝经或手术去势）或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者二线内分泌治疗的优先选择；

• mTOR抑制剂依维莫司、HDAC抑制剂西达本胺可考虑在二线治疗中联合内分泌治疗使用；

• 原发性内分泌治疗耐药患者，如以上联合的小分子靶向药物不可及时，可采用化疗予以解救治疗。

七、乳腺癌骨转移综合治疗

乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：

• 缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；

• 预防和治疗SRE；

• 控制肿瘤进展，延长患者生存期。
  

治疗方案：

乳腺癌骨转移，作为复发转移性乳腺癌已经是明显的全身性疾病，可以选择的治疗手段有：

• 化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等；

• 双膦酸盐治疗；

• 手术治疗；

• 放射治疗；

• 镇痛和其他支持治疗。
  

应根据患者具体病情，制订个体化的综合治疗方案。

参考文献：

[1].中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(10): 954-1040.

来源 | 中国癌症杂志、绿萝格子