2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）顺利落幕，多项来自中国学者的研究闪耀国际舞台，充分彰显了中国专家学者在乳腺癌领域的不懈探索精神与瞩目成绩！其中，由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的多中心Ⅲ期PHEDRA研究在SABCS上公布了最新研究结果，展现了中国创新药物吡咯替尼的强劲实力。为此，《中国医学论坛报》特别邀请吴炅教授对PHEDRA研究的成果进行解读。
专家简介
吴炅 教授
复旦大学附属肿瘤医院 副院长 主任医师 博士生导师
药物临床试验机构主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员
上海市医学会肿瘤学分会委员
吴炅教授专访视频
新辅助治疗实现降期，为HER2阳性乳腺癌患者创造更佳临床获益
Q：结合前沿进展，能否请您分析当前新辅助靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的地位与价值？
吴炅教授：近年来，乳腺癌治疗已经从以根治性手术为主的局部治疗，逐渐转变为在精准分型基础下的综合治疗。针对早期可手术和局部晚期乳腺癌患者，新辅助治疗是非常重要的治疗手段，在多年探索中，新辅助治疗策略更加完善，并为患者带来了更好的临床获益。
对于部分术前评估无法保乳的患者，可以通过新辅助治疗实现降期，从而获得保乳的机会，腋窝淋巴结降期可以避免腋窝清扫以及相关并发症发生。同时，新辅助治疗也是一个体内药敏检测的过程，能够指导后续治疗方案。更重要的是，在HER2阳性和三阴性乳腺癌中，病理学完全缓解（pCR）率已被证实与患者OS有着明确关系，因此新辅助治疗或能改善患者生存。
对于在新辅助治疗后没有获得pCR的患者，可以根据药敏信息，在术后进行强化的辅助治疗，以降低复发和转移风险。CREATE-X研究和KATHERINE研究分别针对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后未达pCR的患者，结果显示，应用强化辅助治疗能够延长无病生存期（DFS）。
国内TKI类药物新辅助治疗新探索，PHEDRA研究阶段性结果亮眼
Q：PHEDRA研究是国内首个将TKI类药物用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的注册临床研究，阶段性结果亮眼。作为该研究的负责人，能否请您详细介绍本研究的设计背景以及疗效安全性数据？
吴炅教授：单克隆抗体和细胞毒药物是传统的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗选择，PHEDRA研究联合单克隆抗体、细胞毒药物和不可逆靶向HER2 的TKI，旨在进一步提高缩瘤效果。多靶点TKI吡咯替尼能够更全面地抑制HER2通路，并在一定程度上逆转大分子单抗的耐药，其在临床前研究中已显现出强大的抗肿瘤效果。在晚期HER2阳性乳腺癌中，PHENIX研究和PHOEBE研究证实了吡咯替尼相较于卡培他滨和拉帕替尼，能够显著延长患者OS，已成为二线治疗首选。
凭借吡咯替尼在晚期HER2阳性乳腺癌中的出色表现，PHEDRA研究继续将其向早期乳腺癌推进，旨在探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的有效性和安全性。其是全国首个注册的TKI新辅助治疗HER阳性乳腺癌的临床试验，共有十几家中心共同参与。该研究始于2018年初，当时双靶治疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的适应证尚未获批，因此选择曲妥珠单抗标准治疗作为对照。在治疗时间上，参考了既往TKI或单克隆抗体新辅助治疗的相关研究，制定了4个周期的新辅助治疗周期。
PHEDRA研究取得了预期的理想结果，在独立评审委员会评估中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的tpCR率为41%，对照组仅为22%，在优效性检验中达到了统计学意义上的差距。在研究者评估中，吡咯替尼组的bpCR为43.8%，同样显著高于对照组的23.7%。在ORR方面，吡咯替尼组达到91.6%，而对照组仅为81.9%。总体而言，PHEDRA研究证实了“吡咯替尼 曲妥珠单抗”这一大小分子联合的新辅助方案能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来明确的获益。
PHEDRA研究展现吡咯替尼出色潜力，为HER2阳性乳腺癌患者提供更多选择
Q：在您看来，PHEDRA研究对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗有哪些指导意义？其价值是怎样的？
吴炅教授：PHEDRA研究展现了TKI药物在HER2阳性乳腺癌新辅助领域的潜力，其结果对于临床实践有着重要的影响。
首先，目前国内针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案仅有单克隆抗体和细胞毒药物，而PHEDRA研究第一次证实了TKI药物的有效性。相较于以往的新辅助治疗临床研究，PEONY研究和NeoSphere研究的tpCR率均为39%~40%，PHEDRA研究tpCR率达到41%，与以往研究相似。但值得指出的是，PHEDRA研究患者基线情况不同于其他研究。PHEDRA研究针对中国HER2阳性乳腺癌患者，入组人群分期更晚。PHEDRA研究有12.4%的患者肿瘤直径＞5 cm，77%的患者淋巴结阳性。在基线更差的情况下，PHEDRA研究获得了不劣于其他研究的pCR率，足以体现吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的有效性。
其次，HER2阳性乳腺癌中存在原发性耐药的患者，这部分患者对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗可能无效。针对新辅助2、4周期疗效不佳的患者，选择“曲妥珠单抗 吡咯替尼”这一不同机制的治疗方案来进一步探索，有望为原发性耐药的患者带来临床获益。
探索不同机制药物组合，关注不良反应管理，继续优化新辅助治疗方案
Q：最后，请您谈谈早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未来探索方向。
吴炅教授：目前，HER2阳性乳腺癌的整体治疗策略和药物选择较为明确，双靶治疗是新辅助治疗的标准方案，新药物的应用丰富了临床治疗选择，进一步提高了这类患者的pCR率。但与此同时，HER2阳性乳腺癌仍需不断优化新辅助治疗策略，对于肿瘤较大、分期较 晚的患者，需要优先考虑进行新辅助治疗，以实现降期保乳和豁免淋巴结清扫的目的；对于没有实现pCR的患者，需要应用术后强化治疗改善预后。因此，这要求我们继续深入探索更为有效的治疗策略，尤其是对于部分新辅助标准方案耐药的患者，联合不同作用机制的药物，选择个体化的治疗方案有望进一步提高疗效，未来值得更加深入的探索。
除此之外，不良反应的管理也是临床中需要关注的问题。在实现良好疗效的同时，保障患者的生存质量，以及为手术创造良好条件，对于接受新辅助治疗的患者同样重要。TKI药物尽管有更强、更快速的缩瘤趋势，但不同于以往单克隆抗体的不良反应谱，曲妥珠单抗的不良反应主要是心脏毒性方案，而吡咯替尼腹泻是其最主要的不良反应。PHEDRA研究初期发现3级及以上的腹泻发生率高达40%，但腹泻主要发生在第一个治疗周期，在接下来的治疗中会显著降低。针对腹泻，PHEDRA研究中期进行了治疗管理方案的调整，制定了主动腹泻管理（PDM），选择洛哌丁胺作为抗腹泻药物并严格按照洛哌丁胺的推荐剂量进行应用。通过有效干预，3级及以上的腹泻有了明显的改善。这也提示临床，在关注患者疗效的同时，也要关注治疗过程中的不良反应，并进行主动的管理，以此提高患者的耐受性和依从性，才能使得治疗获益最大化。
编辑整理丨中国医学论坛报 可颂
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