T-DM1已经在国内获批上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，并且已纳入国际权威指南的推荐。那么，如何准确判定non-pCR患者？T-DM1对于这部分患者有哪些优势和获益？【肿瘤资讯】邀请到复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，为大家进行解答。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
行政副主任/一期病房医疗主任
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
CSCO青年专家委员会 委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
CRHA乳腺专业委员会青委会 副主委
CRHA乳腺专业委员会 常委
乳腺癌整合防治全国专委会青委会 副主委
NMPA CDE首批化药临床兼职审评员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
JCO中文版泌尿男生殖系统肿瘤专刊编委
HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗后non-pCR比例高达40-60%，长期生存劣于pCR患者，T-DM1是non-pCR患者辅助治疗标准方案
张剑教授：乳腺癌患者可以从新辅助治疗中得到三种获益，其一，将不可手术的乳腺癌患者变为可手术的患者；其二，将不可保乳的乳腺癌患者变为可保乳的患者；其三，通过新辅助治疗可以对药敏进行提示。在新辅助治疗过程中，若并非以手术或者保乳为目标，改善患者的生存是临床越来越看重的目标。然而，并非所有患者经过新辅助治疗，在术后都可以得到病理学完全缓解（pCR）。对于三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌，若患者未达到pCR，则复发风险相对较高。多项临床研究表明，HER2阳性早期乳腺癌患者在完成新辅助治疗后，仍有40%-60%的患者残存侵袭性病灶。CTNeoBC荟萃分析汇总了多项新辅助随机对照研究进行分析，结果表明，不论患者激素受体状态如何，新辅助治疗后non-pCR患者长期生存劣于pCR患者，残存病灶复发生风险更高。
对于HER2阳性non-pCR患者，KATHERINE研究结果显示，中位随访41个月时，T-DM1强化辅助治疗对比曲妥珠单抗辅助治疗显著降低了50%的复发或死亡风险， iDFS绝对获益差异达到11.3%。基于此，指南共识已将T-DM1作为抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的患者的强化辅助治疗的标准治疗方案。T-DM1预估4月中旬可商业供货，希望能早日满足这部分患者的临床治疗需求。在目前T-DM1不可及的情况下，如果确定未达到pCR，可考虑双靶辅助治疗方案。
pCR的评估要规范，需临床、病理多沟通
张剑教授：规范的pCR进行定义是以术后的病理评估为标准，包括原发灶及腋窝淋巴结的状况，一般选择MP分级或RCB分级进行评判。不过，由于各个医院所选取的分级系统并不统一，因此，在临床实践时，对pCR进行定义还需根据患者所在医院的标准进行。即将发布的乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）也对术后pCR的病理评估规范进行了具体介绍。
值得提到的一点是，在指导后续的治疗中，一定是要在治疗充分的情况下评估的。这就是说，只有患者在经历过完善的标准治疗方案后，评估得出的pCR或者non-pCR信息才是准确有效的。举个例子说，若患者仅进行了两个疗程的化疗或者接受了非标准治疗后评估这个病人是否达到pCR或non-pCR是不准确的。就如KATHERINE研究，患者至少接受9周抗HER2治疗和9周化疗的新辅助治疗，我们才能对判定Non-pCR的病人后续辅助治疗使用T-DM1，这一点尤其重要。
pCR的评估需要乳腺外科和病理科进行协作。以2020年的共识为指导，通过加强巡讲的方式有可能使这样的协作更加深入。外科医生需要在新辅助治疗过程中对肿瘤表面皮肤进行标记，在新辅助治疗pCR评估的组织取材过程中，需要依据病理科的要求，即每1cm取材1块，若未见到残余肿瘤，则需要对瘤床补充进行广泛的取材，从而找到更多的病灶。因此，乳腺外科应该多与病理科进行沟通，助力病理科出具规范准确的评估报告。然而在实际操作过程中，并非所有医院都能实现这一目标，这就需要对医生进行继续教育，使得大家制定出既符合共识要求又符合自己医院情况的规定。总体来说，准确评估新辅助治疗后的pCR或non-pCR对复发风险的预测和改善患者的疗效是非常重要的。
T-DM1作为乳腺癌领域中的首个ADC类药物，机制决定其优越性
张剑教授：随着T-DM1在国内获批上市，大家对其认识也愈发全面。T-DM1是一种ADC药物，即抗体药物偶联物，其中包括抗HER2的曲妥珠单抗和微管蛋白抑制药物美坦辛衍生物DM1，两者通过硫醚键偶联在一起，每个曲妥珠单抗平均连接3.5个DM1分子。当该药物进入人体后，通过曲妥珠单抗与相应的细胞受体进行识别、结合，随后细胞将药物内吞后，通过溶酶体的作用促使细胞毒药物DM1得以释放，靶向杀灭肿瘤细胞。基于其作用机制，T-DM1具有强效、安全和靶向的特点。ADC是如今药物设计时非常重要的理念之一，在全球已经约有七种药物上市，而T-DM1作为乳腺癌领域中的首个ADC类药物，其获批具有里程碑式的意义。
T-DM1的机制，决定了其优越性，其一，保留了ADCC作用，在结合细胞时直接诱导NK细胞或其他的免疫细胞来杀伤肿瘤；其二，内吞后DM1的释放可以直接抑制肿瘤微管的聚合导致肿瘤细胞凋亡，对正常细胞伤害较少。T-DM1可能导致髓系抑制，但是3度及以上的血小板减少发生较少，患者总体耐受性较好，安全性可控。在临床实践中，T-DM1具有显著的优势，因此，我们对通过该药物进行辅助治疗改善患者的预后充满信心。T-DM1 4月即将在国内可及，填补了新辅助治疗后Non-pCR患者后续治疗方案的空白,让这部分患者获得治愈。对于HER2阳性型乳腺癌的治疗，具有重要意义。
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