2021年5月14~15日，第六届乳腺病羊城论坛会议盛大召开。在本次会议上，特别举办了“艾研社”专题讨论会，众多乳腺癌领域专家研究者齐聚一堂，交流早期乳腺癌的研究经验，探索TKI类药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的心得和体会。同时，鉴于2018年6月吡咯替尼新辅助注册研究开启以来，中国研究者对吡咯替尼早期应用的探索也从未停止，星星之火渐成燎原之势。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到深圳大学附属华南医院王先明教授、广东省中医院陈前军教授、中山大学附属肿瘤医院袁中玉教授，就HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗等内容进行分享。
患者安全为保乳手术的重要前提
王先明教授：对于肿瘤负荷较大，具有强烈保乳意愿的患者，可通过新辅助治疗提高保乳率。目前新辅助治疗的方案有新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗及新辅助内分泌治疗。有关新辅助治疗后保乳手术的切缘问题，首先需明确保乳手术的两大绝对禁忌证，第一需保证切缘干净，如果切缘有残留，则不允许保乳；二是一定要具备放疗条件，没有放疗条件也不允许进行保乳手术。
对于新辅助治疗后肿块缩小如何保乳，肿瘤科医生与整形外科医生存在不同的观点：肿瘤科医生提倡尽量切干净，而整形外科医生则建议尽量多保留其形态，彼此之间存在矛盾，可谓仁者见仁、智者见智。对于新辅助治疗后切缘的评估可通过PET、MR等影像学手段进行判断。在保证切缘干净的情况下尽量保留乳房的形态，患者安全为保乳的首要前提。
TKI类药物带来HER2阳性乳腺癌新辅助治疗应用新前景
王先明教授：当前有关HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗方案较10多年前有了更多的选择，依据不同的分子分型，治疗策略也各不相同。例如，对于HER2过表达型，治疗以抗HER2治疗为主，既往可选择的药物较少，曲妥珠单抗单靶联合化疗是标准的新辅助治疗方案；而后随着新药不断涌现，如帕妥珠单抗、T-DM1、TKI类小分子抑制剂等的出现，为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗带来了更多的治疗选择。
对于小分子TKI药物在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的应用前景已有很多研究在进行相关探索，早先有曲妥珠单抗联合拉帕替尼方案，但因拉帕替尼的毒副反应处置问题，结果并不特别理想，其在临床实践中也很难推广。最近国产明星药吡咯替尼的出现，为新辅助治疗带来了新的期待，现有常用大分子单抗与小分子TKI的联合使用或可带来新的优势。目前复旦大学附属肿瘤医院的吴炅教授已经牵头进行相关研究，未来或可改写乳腺癌诊疗指南。
深圳大学附属华南医院
大湾区乳腺甲状腺疾病医学中心主任，学术带头人
乳腺甲状腺外科主任，学科带头人
中华岭南名医乳腺科医师
2020广东医师奖获得者
广东省医辽保障医药服务临床专家
深圳市第一批临床重点建设专科乳腺专科带头人
深圳市医师资格考试主审老师、深圳市住院医师规范化基地评审专家
学术任职：
粤港澳大湾区乳腺专科医师联盟主任
中国医师协会外科分会乳腺专业委员会委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会主任委员
广东省医学会乳腺病学会副主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤协会乳腺专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会乳腺专科分会副主任委员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会会长
深圳市医学会甲状腺乳腺外科专业委员会主任委员
深圳市医师协会甲状腺专科医师分会副会长
深圳市医学会外科学专业委员会副主任委员
深圳市医学会乳腺病专业委员会副主任委员
深圳市抗癌协会副理事长
深圳市健康管理协会乳房健康与康复管理主任委员
深圳市健康教育科普专家团专家
近pCR概念及相关辅助治疗策略
陈前军教授：有关HER2阳性乳腺癌辅助治疗后“近pCR”的概念是由KATHERINE 研究所引发的。KATHERINE研究中HER2阳性乳腺癌患者经过单靶及双靶（少部分人群）治疗后非病理学完全缓解（non-pCR）后使用T-DM1进行强化，在亚组分析中发现，肿瘤小于1cm、淋巴结阴性的患者，其获益与总体人群存在很大差别。部分专家将这部分人群定义为“近pCR”。但在今年的圣加伦国际乳腺癌大会专家投票中，将近pCR定义为肿瘤残留小于0.5cm、淋巴结阴性。因此，总体而言，近pCR仍是一个概念问题，每个专家的解读存在一些不同。
对于近pCR的患者如何处理是一个更为重要的问题。不论是肿瘤残留小于0.5cm还是1cm，淋巴结阴性的HER2阳性患者，就循证医学证据而言，T-DM1都是当仁不让的选择，也是目前唯一的证据指向。但由于KATHERINE研究的时代局限性，其约80%的患者使用曲妥珠单抗单靶治疗，此类近pCR的患者能否进行HP双靶强化呢？由于目前国内帕妥珠单抗已经进入医保目录，而T-DM1尚未进入医保，就可及性而言，帕妥珠单抗可及性较T-DM1更好，从情理及经济可及性而言，此类患者使用HP双靶进行强化是可被接受的。另外，中国实践很少用单靶H，而绝大多数是用HP双靶进行新辅助治疗，这一点要引起注意与重视。
前景无限，吡咯替尼在新辅助精准化治疗中的探索
陈前军教授：此次艾研社会议讨论的重点内容，一是梳理了HER2阳性早期乳腺癌的研究进展及潜在问题，二是重点讨论了小分子TKI药物吡咯替尼在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的应用。吡咯替尼是我国原研的小分子TKI药物，在晚期乳腺癌解救领域表现优异，其在早期乳腺癌尤其是新辅助治疗领域亦有很多专家在进行相关的研究，如王先明教授所提及的复旦大学附属肿瘤医院的吴炅教授在进行曲妥珠单抗联合吡咯替尼的相关研究，又如我们中心在进行一项单臂研究，探讨经过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等大分子单抗治疗后疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的患者换用TKI后的疗效。该研究创意源自真实世界病例，在临床中曾有一位局部晚期乳腺癌患者应用HP方案后出现PD，在换用H 吡咯替尼 卡培他滨后，达到了pCR。
尽管曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗是目前循证医学证据最为充分的方案选择，但在临床实践中依然会碰到上述PD的人群，需要我们进一步探索其背后耐药的机制，诸如P95蛋白的表达、肿瘤异质性等问题。对于吡咯替尼未来研究方向或可朝精准化新辅助方案进行设计和探索。
广东省中医院乳腺科大科主任
广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会 主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
广东医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《中国癌症防治杂志》编委
《Gland Surgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
三阴性乳腺癌辅助卡培他滨强化策略应用分享
袁中玉教授：三阴性乳腺癌辅助卡培他滨强化策略的应用是医学发展的产物，其基于肿瘤分型治疗模式的提出和三阴性乳腺癌较差的预后情况。三阴性乳腺癌由于其自身的生物学特性，侵袭性强，单一手段治疗疗效较HER2阳性乳腺癌及激素受体阳性乳腺癌预后要差，为此研究者们在积极探索新的治疗方法，以期降低其复发风险，而卡培他滨强化策略正式基于此背景而产生。
目前卡培他滨强化策略依据新辅助化疗后人群和没有经过新辅助化疗人群进行区分。对于经过新辅助化疗后未达到pCR的人群，根据CREATE-X研究结果，使用卡培他滨850~1000mg/m2剂量，每2周停1周，持续6~8个疗程，该方案已写入指南。对于没有进行新辅助化疗的人群，根据中国CBCSG010研究应用XT-XEC方案（卡培他滨1000mg/m2 bid d1-14 多西他赛75mg/m2 d1，21天一周期×3周期；序贯卡培他滨1000mg/m2 bid d1-14 表柔比星 75mg/m2 d1 环磷酰胺500mg/m2 d1，21天一周期×3周期）或是在蒽环紫杉方案后序贯卡培他滨节拍化疗1年，均显示可显著改善生存。
在此需强调一点，指南中推荐肿块大于2cm的三阴性乳腺癌才考虑使用新辅助治疗，因而容易给人产生一个误区，即临床中没有经过新辅助化疗的患者并不多，但实际上美国MD安德森癌症中心的调查显示，Ⅰ～Ⅱ三阴性乳腺癌接受新辅助化疗的患者不足20%。换言之，我们需要从临床实践中出发制定治疗策略，而非凭空想象。
小分子TKI可用于HER2 阳性乳腺癌脑转移后续治疗
袁中玉教授：目前HER2阳性乳腺癌的一线标准治疗方案基于CLEOPATRA研究结果，即多西他赛联合HP双靶治疗，该研究结果令人振奋，但该研究并没有考虑到某些特殊人群，如脑转移的患者。HP双靶治疗方案较单靶方案可能延长HER2阳性患者出现脑转移的时间来自其回顾性分析，但实际上并未明显改善脑转移患者的生存。
从理论上讲，小分子TKI药物容易进入血脑屏障，相对单抗类大分子可能对脑转移更有效。在拉帕替尼联合卡培他滨的LANDSCAPE II期单臂研究，以及吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅲ期临床试验数据显示，小分子TKI药物可降低脑转移发生率，如果患者存在脑转移，其可延长患者的总生存。因而不论从理论上还是实践上，小分子TKI药物可能较单抗大分子药物在治疗脑转移上更具优势。
中山大学肿瘤防治中心内科
从事乳腺癌的临床和科研工作多年，主持参与临床研究20余项，主持参与国家863计划、国家自然科学基金等多个科研项目，在JAMA、 Lancet Oncol、JNCI、 Mol Oncol等发表SCI论著50余篇。主要社会任职：
广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会副主任委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常务委员
绽放异彩，探索不止
陈前军教授：在HER2阳性早期乳腺癌领域，找出吡咯替尼的精准人群，是我们目前需要进一步研究的方向。而在辅助治疗领域，在应用大分子单抗后序贯吡咯替尼能够改善患者生存，也是我比较关注的一个研究方向。
王先明教授：早先对于国产药物我个人尚存在一些误解，认为进口药物肯定较国产药物好，但最近七八年来临床实践有力证实了诸如吡咯替尼这样的国产药物给患者带来了巨大获益，无论是药物等效，还是经济可及性。诚如陈前军教授所言，对于我国的原研药物需选择正确的适宜人群，精准设计治疗方案，探索在哪些领域推广应用，而这需要我们临床医生与药企共同携手一同探索。只有拿出令人信服的数据与相关药物进行比较，给予患者最大的保障，让患者取得最大获益，是我们从事医药事业工作者最为重要的事情。希望国内相关领军药企可以加大投入，进行更多的临床研究探索，让国产药物在乳腺癌诊疗领域绽放异彩。
袁中玉教授：吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中已经展示了自身优秀的疗效和安全性，为患者带来实实在在的获益。对于吡咯替尼未来的期许，希望其从晚期推进早期应用，目前已有众多相关临床研究正在进行。未来或可证实吡咯替尼在新辅助治疗领域确实一个更方便、更高效的药物。
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