文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(2) : 133-136
作者： 李杰英 刘春丽 王欣妮 崔江禹 洪城
一、合并咯血的肺动脉高压类型及机制
1．CTEPH合并咯血：
CTEPH是以反复性、未溶解肺动脉栓子和(或)进行性肺动脉血栓形成及瘢痕形成，以及肺动脉重塑所致肺动脉阻塞为特征性的疾病。临床上血栓栓塞的发生或反复发生，使肺血管阻塞，血流阻力增加，肺动脉压力进行性升高，最终可导致肺动脉高压以及右心衰竭。肺动脉高压患者可因肺循环压力增高，引起毛细血管前肺小动脉及各级分支或肺泡毛细血管破裂出血，出现咯血。或者由于肺动脉分支栓塞闭塞，支气管侧支循环形成致气管动脉增粗、迂曲、分支增多，也可导致咯血。同时CTEPH患者需要接受终生抗凝治疗预防肺栓塞再发，从而影响了患者的凝血功能，出现咯血。
约有6%的CTEPH患者存在需要临床干预治疗的中至大量咯血[1,2,3]，CTEPH患者的支气管侧支循环形成比其他类型的肺动脉高压更多[4]，并且CTEPH合并咯血患者容易漏诊误诊为其他肺部疾病，如支气管扩张、肺结核及肺部肿瘤等，可因错用常规止血药促进血液凝固而加重病情，同时由于大部分CTEPH患者长期接受抗凝治疗，轻度的咯血也可以危及生命，若咯血不经治疗，即使未接受抗凝治疗的CTEPH患者病死率仍高达50%[5]。因此CTEPH患者即使在少量咯血(<30>[6]。
2．特发型肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)合并咯血：
IPAH是指没有明确原发病和家族史，排除了其他可能病因的平均肺动脉压静息时>25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的肺血管疾病，以肺动脉压力、肺血管阻力进行性升高为特点，最终引起右心功能衰竭，甚至死亡。IPAH病理改变主要表现为不明原因的肌型小肺动脉丛样病变，由肌成纤维细胞、平滑肌细胞和结缔组织基质作为衬里的内皮管道局灶性增生，局限在肺小动脉和泡内肺动脉，伴有动脉壁扩张和部分破坏，发病机制涉及细胞、体液介质和分子遗传等多个途径，IPAH预后差，确诊后未治疗者平均生存期为2.8年[1]，临床表现为乏力、气促、咳嗽、咯血、周围性紫绀、胸痛及心功能不全等。
IPAH发生咯血主要的病理机制是肺毛细血管前微血管瘤破裂，也可能因支气管动脉的增粗，同时由于肌型小肺动脉丛样病变，多种细胞因子导致血管内皮细胞损伤，引起血管血栓栓塞，长期血栓栓塞导致侧支循坏形成，随着肺动脉压力的升高，肺小血管破裂引起，尽管IPAH患者咯血的发病率仅为4%～6%[7]，但研究结果表明即使血流动力学稳定的IPAH患者，发生咯血也常常提示预后不良，病死率较高，约9.3%合并咯血的IPAH患者在短期内死亡[8]。
3．大动脉炎相关性肺动脉高压合并咯血：
大动脉炎是一种累及大、中弹性动脉的慢性非特异性炎性动脉疾病，可引起不同部位血管的狭窄或闭塞，少数引起动脉扩张和动脉瘤，主要累及主动脉及其分支。大动脉炎的主要病理表现为受累动脉的全层慢性炎症及中内膜弹力纤维和平滑肌的广泛破坏，动脉管壁继之出现广泛的不规则纤维化或继发血栓形成，导致动脉管腔内形成不规则狭窄甚至闭塞，致血流障碍、器官或组织缺血，引起一系列临床表现。
大动脉炎累及肺动脉时主要引起肺动脉狭窄，病变常位于血管分支处，文献报道肺动脉受累者占14%～86%，单独累及肺动脉的发生率仅为4%[9,10]，肺动脉高压常为大动脉炎累及肺动脉患者的晚期表现，大动脉炎围手术期发生咯血较常见，其发生机制为病变血管狭窄或闭塞，肺毛细血管压的突然升高[11]，靶病变管腔直径增加70%和远端肺动脉高压升高20 mmHg是患者发生咯血的高危因素[11,12,13]。
4．先天性心脏病相关性肺动脉高压(CHD-PAH)合并咯血：
CHD-PAH包括各种收缩性或舒张性左心功能不全及心脏瓣膜病，先天性心脏病导致肺动脉高压最主要的因素即肺静脉压力的增高导致肺动脉压力被动性升高，病理改变为早期中膜肥厚，进一步进展至内膜增生、血管腔闭塞，进行性血管扩张和丛样病变，中层变薄，纤维化，最后出现坏死性动脉炎。随着病情进展，肺动脉压力可达到或超过主动脉压力，此时在心脏缺损处出现逆向分流(右向左)，患者表现为发绀，即艾森曼格综合征，艾森曼格综合征是CHD-PAH的最终阶段。
CHD-PAH患者咯血发生率较低，在儿童中此类患者发生率为10.7%，合并致命性咯血者为3.2%，CHD-PAH合并咯血患者生存率比其他类型肺动脉高压合并咯血患者高，病死率约为3.2%[14]。而在成人中肺动脉高压合并艾森曼格综合征的患者中，根据随访时间的长短，发生率为10%～50%，不合并艾森曼格综合征患者咯血发生率在4%～6%[15,16]，其发生机制是由于血液分流导致心房、心室血管重塑，导致肺循环容量负荷和(或)压力负荷增加，肺静脉血液淤积，肺部血管床收缩或重塑，晚期中膜被破坏，随着肺动脉压力增高血管破裂导致咯血。与其他类型肺动脉高压不同的是，CHD-PAH患者肺动脉压力升高出现早，在患者婴幼儿时期就可能出现，患者早期心室肥大以适应增高的肺动脉压力，这也是CHD-PAH患者生存率比其他类型肺动脉高压高的原因。
二、治疗
咯血是肺动脉高压较少见的临床表现，虽然缺乏确切发病率，但肺动脉高压患者发生咯血时常提示预后不良，咯血的情况从小量咯血到大咯血，甚至危及生命，由于肺动脉压力增高，出血量通常为中至重度。但是由于合并咯血的肺动脉高压患者咯血发生机制不一致，根据其病理生理推测CTEPH患者咯血更多因为侧支循环形成，引起支气管血管扩张导致[17]，其余类型的肺动脉高压合并咯血患者则可能因为病变血管破裂所致，因此介入手术治疗手段会有所不同。
1．药物治疗：
一般情况下，垂体后叶素或止血剂为治疗咯血的常用药物。垂体后叶素对血管平滑肌有强烈的收缩作用，可以通过收缩肺动脉或支气管动脉减少肺循环血流量和收缩肺血管，达到止血目的。但在肺动脉高压患者中，垂体后叶素收缩肺血管加重了肺动脉高压，使咯血更难以控制，常规止血药物如止血敏、止血芳酸等通过增加血小板凝聚集性和黏附性、促进凝血物质的释放、抑制纤维蛋白溶解等途径而起止血作用，但止血效果差，且能加重肺血栓栓塞和肺动脉高压。因此，常规治疗咯血的药物不适于肺动脉高压咯血的治疗[18]。
曾有研究表明前列环素类药物可以选择性扩张肺动脉，降低肺血管阻力，改善通气血流灌注，同时能抑制血小板聚集，降低血黏度和红细胞聚集性，改善微循环；也可对抗血栓素A2(TXA2)及前列腺素F2α(PGF2α)等白三烯代谢产物，使肺动脉快速舒张，降低肺血管阻力，调节肺循环血量，改善循环减轻右心负荷，改善右心功能，从而降低肺动脉压力，利于止血。
2．介入治疗：
支气管动脉栓塞术(brochial artery embolization, BAE)是存在肺动脉和支气管动脉侧支循环形成的肺动脉高压合并咯血的主要治疗手段，BAE是指经外周动脉选择性插管至支气管动脉，先行支气管动脉造影确定出血部位、程度后再栓塞出血血管的技术。BAE即时止血率为76.6%～92.9%，可以减少病死率以及患者住院时间。术后患者的3个月生存率为76%，1年生存率为46%[19]，BAE是目前治疗CTEPH合并咯血的高效又安全的方法[20]。
BAE是侵入性治疗，有着较多的并发症如胸痛、小叶梗死、动脉剥离等，但发生率较低[21]。BAE术后有咯血复发的风险，约33%的患者BAE术后咯血复发，术后咯血复发有2个高峰期，分别为BAE术后1～2个月及BAE术后1～2年，第1个高峰期主要原因是原有的病变血管未完全栓塞；栓塞物质被吸收，栓塞后支气管动脉再通，第2个高峰期主要原因是原有病变进展，出现新的出血灶或侧支循环形成或原来栓塞的血管再通[22,23,24]，但由于BAE能快速终止严重的咯血，且绝大多数患者能承受，因此任何来自支气管动脉的急性或反复大咯血均可考虑行BAE治疗。
CTEPH患者咯血是因肺血管闭塞致支气管动脉侧支循环扩张迂曲破裂所致，因此患者发生致命性大出血时，BAE为主要的治疗手段[25]。Zylkowska等[26]报道CTEPH合并咯血患者BAE术后3个月生存率为50%，Jais等[27]观察术后1年的生存率为36%。值得注意的是，CTEPH患者需终生抗凝治疗，但抗凝治疗会增加CTEPH患者咯血的风险，当CTEPH患者合并咯血时，治疗上相互矛盾，临床上视病情危急程度采取治疗措施，危急情况下停止抗凝治疗是治疗咯血的基石，同时行介入治疗迅速止血，但为了防止复发性肺栓塞，抗凝治疗也必须尽快恢复。CTEPH患者侧支循环的形成对于血管闭塞部位的组织供血起着重要作用，因此CTEPH行BAE术后预后情况值得进一步追踪随访，目前暂时无此类报道。
然而临床上可见来源于肺动脉系统的咯血，进行全身性动脉可疑血管栓塞后仍有持续性咯血应考虑来源于肺动脉系统，包括活动性肺结核、肺脓肿、曲霉病、血管炎、创伤以及肺动静脉瘘等，部分肺动脉高压合并咯血患者也属于此类。
由于CTEPH患者侧支循环形成较其他类型肺动脉高压多见，因此支气管动脉栓塞不宜用于除CTEPH外其他类型肺动脉高压合并大咯血患者。文献报道，部分肺动脉高压患者或由于肺动脉破裂而导致大咯血，此时药物治疗及BAE治疗效果不佳，因此肺动脉栓塞术或许是针对这部分患者的有效治疗手段之一，但关于肺动脉栓塞术的研究极少，仅1例艾森曼格综合征合并咯血的患者行肺动脉栓塞术成功的报道[28]。因此肺动脉高压合并肺动脉系统来源的咯血患者无法用药物控制时，可尝试采取肺动脉栓塞术，尽管术后有肺动脉压力继发性增高而使病情加重的可能，但此举为等待肺移植患者争取了宝贵时间。
3．手术治疗：
对于反复BAE治疗失败者，可考虑手术切除病变肺叶，即时止血接近100%，手术近期病死率为4.9%，远低于内科治疗的病死率为23.2%～64.5%，手术后肺炎、肺不张、脓胸、支气管胸膜瘘等并发症发生率在17.6%～22.2%之间[29]。
肺移植是另外一种重要的治疗手段，不同类型的肺动脉高压患者出现咯血常提示病情加重，甚至进入疾病终末期，因此，若条件允许可行肺移植手术。同时一般的对症支持治疗如吸氧、抗感染、利尿、卧床休息等治疗等也必不可少。
综上所述，肺动脉高压的致残率及致死率高，病因未明，由于存在肺血管痉挛、重塑或原位血栓病灶等病理改变，患者发生咯血时往往咯血量大，严重时危及生命，需积极治疗。不同类型的肺动脉高压咯血发病率以及发病机制不一致，CTEPH患者咯血的机制主要为支气管侧支循环形成增多，大动脉炎围手术期咯血的发生机制为肺毛细血管压的突然升高，CHD-PAH咯血患者发生机制与血管扩张、血管中膜被破坏有关，而IPAH患者合并咯血的原因仍然不清楚，可能是血栓栓塞引起、也可能是小血管的破裂或者是侧支循环的开放导致的。
肺动脉高压患者出现极少量咯血时，可选择使用选择性血管扩张剂，扩张肺动脉，降低肺动脉阻力同时加速凝血过程的药物，但是肺动脉高压患者发生咯血通常表现为中至大量咯血，情况危急，因此首选治疗方法是支气管动脉栓塞术或者肺动脉栓塞术，介入手术即时止血率高，可以减少病死率以及患者住院时间。尽管术后有复发风险，但由于能快速终止严重的咯血，所以是肺动脉高压患者合并大咯血的主要治疗手段。反复BAE治疗失败者，可行手术切除病变肺叶，严重心肺疾病者、各种心肺疾病终末期者可考虑心肺移植手术。
参考文献（略）
尊敬的读者：
若您新收到的纸质杂志有破损等情况，请在微信中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话010-85158299，找宋老师调换 。
联系客服
