乳腺癌是威胁中国妇女生命的主要癌症之一。其中约20%的乳腺癌中HER2呈现过表达状态，而HER2阳性的分子亚型的患者其肿瘤呈现高度浸润性的生物学特性，且与不良预后、低生存期、低无病生存期、高转移率以及化疗/激素治疗抵抗相关。抗HER2靶向治疗的出现显著延缓HER2阳性患者的进展，延长患者生存期，改善患者预后。
既往研究奠定了在HER2阳性患者中化疗联合曲妥珠单抗一年的的辅助治疗的标准方案。随着在辅助治疗中曲妥珠单抗的应用增多，患者的复发转移比例较未进行辅助靶向治疗时明显下降，2年复发转移率在不同临床试验报道在8-11.2%，5年复发转移率在15-20%。即使靶向药物在乳腺癌患者辅助治疗中规范应用，但仍有一定比例的患者出现复发转移。这部分病人应该怎样处理，是临床工作中亟待解决的问题。
既往研究者曾对曲妥珠单抗的耐药进行定义：在复发转移乳腺癌患者中一线曲妥珠单抗治疗8-12周，或治疗3个月内出现疾病出现进展的，以及辅助曲妥珠单抗治疗过程中，或治疗结束后12个月内出现复发转移的。从此概念中我们可将接受辅助靶向治疗后出现复发转移的患者分为两类：一类为辅助曲妥珠单抗治疗结束后12个月以上出现复发转移的患者，对曲妥珠单抗表现为敏感。一类为辅助曲妥珠单抗治疗过程中，或治疗结束后12个月内出现复发转移的患者，对曲妥珠单抗表现为耐药不敏感。
对于第一类患者的治疗，专家共识倾向于使用针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案进行治疗。包括多西他赛/紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗三联治疗、紫杉醇±卡铂+曲妥珠单抗、多西他赛联合曲妥珠单抗、长春瑞滨联合曲妥珠单抗、卡培他滨联合曲妥珠单抗等治疗。由于帕妥珠单抗未在我国上市，对于辅助曲妥珠单抗治疗结束后12个月以上出现复发转移的患者，以后4种方案为主。CLEOPATRA临床试验的亚组分析提供了这个人群的循证医学证据。研究中，多西他赛/紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗三联治疗组较多西他赛+曲妥珠单抗对照组无进展生存期以及总生存期有显著性延长，有效率明显提高。在亚组分析中，入组的88例（10.9%）距辅助靶向治疗间隔时间大于12个月后复发转移的患者中，加入帕妥珠单抗后此人群中的获益与总体人群相似，但绝对值都低于总体人群（总人群PFS 18.5月比12.4月），证明了在辅助靶向治疗后12个月以上复发转移的患者中，再次使用曲妥珠单抗联合化疗的可行性。ASCO专家组基于CLEOPATRA临床试验的证据，建议对于距辅助靶向治疗间隔时间大于12个月出现复发转移的患者，可使用上述的一线治疗方案进行治疗。
对于第二类在辅助曲妥珠单抗治疗过程中，或治疗结束后12个月内出现复发转移的患者，由于缺乏大型前瞻性研究的数据支持，仅EMILIA临床试验亚组分析提供了的证据支持。EMILIA研究入组的患者中有16%在曲妥珠单抗辅助治疗中或曲妥珠单抗辅助治疗后6个月内出现进展。T-DM1组相较拉帕替尼联合卡培他滨组疗效显著提高，亚组分析，靶向治疗中或6个月内进展的患者的疗效与总体相似，即T-DM1在此类人群中仍有较好的疗效。一般认为，在辅助靶向治疗期间或停药短时间内出现疾病进展的患者与转移后一线治疗后出现复发进展的患者有一定的相似性，都存在对曲妥珠单抗的不同程度的耐药。因此，在一线靶向治疗后进展的患者中证实疗效的二线治疗方案，仍可对辅助靶向治疗后进展的患者有借鉴意义，T-DM1为首选，小分子酪氨酸激酶拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗也显示出良好的疗效。临床实践中，由于T-DM1未在国内上市，首先可选择拉帕替尼联合卡培他滨，也可考虑到保留曲妥珠单抗，更换与其联合的化疗药物以及双靶向的治疗策略。
当患者出现转移时，需要对患者进行转移病灶的再活检。既往报道与乳腺原发病灶相比，激素受体、HER2状态改变的比例分别为22-30.4％和6-10.9％。乳腺癌术后的辅助化疗及内分泌等药物治疗可导致癌细胞基因水平上的变化，从而导致激素受体及HER-2状态的变化。再活检有利于精确指导晚期乳腺癌治疗，更利于辩证施治，提高全身治疗对患者的有效性。因此，有条件进行再次活检的病人应积极再次活检。
乳腺癌发生中枢神经系统转移的概率在恶性肿瘤中位居第二，而脑转移在HER2阳性的乳腺癌的患者中更为常见。而对于脑转移病灶的控制，2014年JCO发布了HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者管理建议：存在弥漫性病灶或广泛转移以及单个病灶伴有明显临床症状但预后较好的患者，首先考虑WBRT、SRS、手术治疗等局部治疗，在此基础上，应用靶向药物联合化疗的全身治疗。在患者已接受脑转移的局部治疗，且出现脑转移时全身其他转移稳定，患者可维持现有的靶向治疗方案继续进行治疗；脑转移局部治疗后全身其他转移病灶进展（如肝、肺等内脏转移），患者可按照HER2阳性转移性乳腺癌治疗原则换用更为有效的二线甚至是三线解救方案。在患者接受脑转移的局部治疗后脑转移病灶继续进展，现并无大型的Ⅲ期研究评估既往标准方案对脑转移病灶的疗效，临床医师们可根据经验，选择可能有效的药物进行治疗。
对于本例患者在新辅助治疗达到部分缓解后，进行左乳腺癌改良根治术，术后辅助放疗以及辅助靶向治疗。在辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现多发脑转移，肝及肾上腺转移，且有明显脑转移症状。首先建议转移病灶活检，但患者拒绝。治疗上，先予以WBRT局部控制脑转移病灶，再予以全身治疗。考虑患者在辅助靶向治疗中进展，对曲妥珠单抗表现为耐药，且存在脑转移，首先考虑拉帕替尼联合卡培他滨治疗。WBRT治疗后脑转移缩小好转，帕替尼联合卡培他滨治疗后，肝及肾上腺转移明显缩小，疗效达PR，无进展时间为8个月，与既往文献报道的中位TTP时间8.4个月接近。疾病再次进展后仍用曲妥珠单抗联合先前没有用过的化疗药物，选用曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗，现未疗效评价。
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