梳理糖尿病治疗突破性进展!

2017-02-28

目前,全球糖尿病患者近乎4亿,该病的发病原因包括遗传和环境两大因素,然而前糖尿病患者数目更加庞大,研究人员推测,截至2035年全球将有5.92亿糖尿病患者。

糖尿病分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病,原名胰岛素依赖型糖尿病,多发生在儿童和青少年,也可发生于各种年龄,在全世界范围内其影响了超过3000万人的健康,尽管的当前有很多疗法,但是患者的平均寿命一般都会缩短5至8年。对于1型糖尿病患者来说,他们的免疫系统摧毁了自身的胰岛细胞,导致无法正常合成胰岛素,他们需要通过终生注射胰岛素将血糖维持在相对正常的水平。1型糖尿病起病比较急剧,体内胰岛素绝对不足,容易发生酮症酸中毒,必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效,否则将危及生命。

2型糖尿病一大特征在于胰腺中胰岛素表达水平降低。科学家们通常认为这种下降的原因在于这种器官中胰岛β细胞死亡。但是在II型糖尿病病人的胰腺中,人们很少发现死亡的β细胞。而且胰腺功能障碍与死亡的β细胞数量不成比例。2012年,一项研究证实在2型糖尿病模式小鼠体内,β细胞没有死亡,而是相反地返回到一种更加原始性的去分化的细胞类型(Cell, doi: 10.1016/j.cell.2012.07.029)。

目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。据最新数据显示,中国糖尿病患者人数已达1.14亿,约占全球糖尿病人总数的三分之一。

在胰腺的胰岛中,α细胞和β细胞与至少三种其他的高度特化的细胞类型一起形成,其中胰岛是体内调节血糖的控制中心。β细胞和α细胞负责调节人体对就餐后血液葡萄糖水平的上升和下降作出的反应。当葡萄糖水平上升时,β细胞释放胰岛素,指示整个人体中的细胞储存这种糖分子,供以后使用。当葡萄糖水平下降时,α细胞释放胰高血糖素,从而促进储存的葡萄糖释放。但是这些细胞是灵活的:之前的研究已表明在发生极大的β细胞损失后,α细胞能够补充产生胰岛素的细胞。表观遗传主调节因子Arx被鉴定为在这种转化过程中发挥着关键性作用的分子。

一种简单而又优雅的策略有望治疗1型糖尿病:在病人体内,诱导α细胞转化为β细胞。另外,也有研究人员可以利用模拟禁食效果的饮食促进不产生胰岛素的细胞转化为产生胰岛素的β细胞。还有不少研究人员发现能够将胰腺外分泌细胞、肝脏细胞、皮肤细胞、胰腺导管细胞和胃幽门细胞等细胞转化为β细胞。

因此,针对利用细胞重编程方法产生分泌胰岛素的β细胞近期取得的进展,小编进行一番梳理,以飨读者。

1.Cell:重大突破!模拟禁食效果的饮食或可逆转糖尿病

doi:10.1016/j.cell.2017.01.040

在一项新的研究中,来自美国南加州大学、麻省理工学院科赫研究所和加州大学旧金山分校的研究人员证实一种旨在模拟禁食效果的饮食(fasting-mimicking diet, FMD)似乎通过细胞重编程逆转糖尿病。

这项研究以小鼠和人类细胞为实验对象,证实这种模拟禁食效果的饮食促进新的产生胰岛素的胰腺β细胞生长,从而降低小鼠体内的1型和2型糖尿病症状。

在1型糖尿病和晚期2型糖尿病中,胰腺丧失产生胰岛素的β细胞,从而增加血糖水平的不稳定性。这项研究证实在每周四天接受FMD饮食的小鼠当中,它们的糖尿病受到显著逆转。它们再次获得健康的胰岛素产生、下降的胰岛素抵抗性,并且展现出更加稳定的血糖水平。即便是对晚期糖尿病小鼠而言,也是这种情形。

这种周期性饮食激活成年小鼠体内的正常情形下仅在小鼠胎儿的发育中的胰腺内有活性的基因。这些基因最终引发蛋白Ngn3表达,因此产生新的分泌胰岛素的β细胞。

Longo和他的团队也研究了体外培养的来自人供者的胰腺细胞,结果发现在来自1型糖尿病患者的胰腺细胞中,禁食也增加Ngn3蛋白表达和加快胰岛素产生。这些结果提示着FMD饮食可能缓解病人的糖尿病病情。

2.Cell Metab:在体内仅需阻断两个基因就可高效地将α细胞转化为β细胞

doi:10.1016/j.cmet.2017.01.009

在一项新的研究中,来自来自美国、加拿大、瑞士和挪威的研究人员发现在活的小鼠体内,仅需阻断两个基因的表达就能够诱导胰腺中的α细胞快速地和高效地变成产生胰岛素的β细胞。他们对来自糖尿病供者死后的胰腺的研究还提示着α细胞的“职业改变”也在糖尿病患者体内自然地发生,但是仅是少量地和更慢地发生。这项新的研究提示着科学家们可能有朝一日能够利用这种细胞命运的天然灵活性在人体内诱导α细胞转化为β细胞,从而缓解糖尿病症状。

这些研究人员千辛万苦地培育一种实验室小鼠品种:当通过饮用水让它们服用一种化合物时,它们的胰腺α细胞不能够产生Arx和DNMT1。他们观察到在这些小鼠体内阻断这两种蛋白产生7周内,α细胞快速地转化为看起来像是β细胞的细胞。

这些研究人员随后将他们的注意力转移到来自糖尿病供者和非糖尿病供者死后的人胰腺组织。他们发现来自死后一到两年内经诊断患上1型糖尿病的儿童的胰腺组织样品包括一部分产生两种激素的细胞,它们产生胰高血糖素和胰岛素。Kim和他的同事们认为他们可能捕捉到正在转化为β细胞的α细胞,作为对糖尿病产生作出的反应。他们也观察到来自糖尿病供者的人α细胞样品不表达基因ARX和DNMT1,而在小鼠体内,这两个基因的表达会阻断α细胞转化为β细胞。

因此,相同的基本变化可能也在1型糖尿病患者体内发生。这表明利用靶向方法阻断糖尿病患者胰岛中的这两个基因的表达或者控制它们的信号来提高α细胞转化为β细胞的比例可能是可行的。

3.Science:开发出分泌胰岛素的人工β细胞

doi:10.1126/science.aaf4006

在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世联邦理工学院和中国华东师范大学等机构的研究人员利用一种简单明了的工程学方法制造出人工β细胞。

这些人工β细胞能够做天然的β细胞做的任何事情:它们测量血液中的葡萄糖浓度,产生足够的胰岛素来有效地降低血糖水平。

对研究人员的新方法而言,他们使用一种基于人肾细胞的细胞系,即HEK细胞。他们使用了HEK细胞膜中天然的葡萄糖转运蛋白和钾离子通道。他们利用一种电压依赖性钙离子通道、一种产生胰岛素或GLP-1的基因提高它们的功能,其中GLP-1是一种参与血糖水平调节的激素。

在这些人工β细胞中,HEK细胞的天然葡萄糖转运蛋白携带来自血液中的葡萄糖到细胞内部。当血糖水平超过某个阈值时,钾离子通道关闭。这会颠倒细胞膜上的电压分布,导致钙离子通道打开。随着钙离子流进,它触发HEK细胞内在的信号转导级联事件,导致胰岛素或GLP-1的产生和分泌。当植入到糖尿病模式小鼠体内时,这些经过修饰的HEK细胞在三周内可靠地发挥作用,产生足够数量的调节血糖水平的胰岛素或GLP-1。

4.糖尿病研究重大突破!青蒿素和GABA都可让α细胞产生胰岛素

doi:10.1016/j.cell.2016.11.010; doi:10.1016/j.cell.2016.11.002

之前的研究已表明在发生极大的β细胞损失后,α细胞能够补充产生胰岛素的细胞。表观遗传主调节因子Arx被鉴定为在这种转化过程中发挥着关键性作用的分子。

在一项新的研究中,研究人员证实Arx缺失足以改变α细胞身份,而并不依赖于体内的影响。

利用这些细胞系,研究人员如今能够测试他们的化合物文库,结果发现青蒿素发挥着与Arx缺失相同的效果。他们揭示出青蒿素重塑α细胞的分子作用机制:这种化合物结合到一种被称作桥尾蛋白(gephyrin)的蛋白上,其中桥尾蛋白会激活GABA受体。随后,一系列生化反应变化导致胰岛素产生。

除了这些细胞系实验之外,这种抗疟疾药物的效果也在模式生物中得到证实:Stefan Kubicek团队和他们的合作者观察到在糖尿病模式斑马鱼、小鼠和大鼠体内,一旦注入青蒿素,就会增加β细胞数量和改善血糖稳态平衡。鉴于青蒿素在斑马鱼、啮齿类动物和人类中的分子靶标是非常类似的,对α细胞的影响也将在人体中发生的机会是较高的。

在另一项新的研究中,研究人员证实在模式小鼠体内,注射GABA也导致α细胞转化为β细胞,这提示着这两种物质靶向相同的机制。

5.Nat Biotechnol:新技术可将胰腺外分泌细胞转化成为胰岛素β细胞

doi:10.1038/nbt.3082

近日,刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的一篇研究论文中,来自哈佛干细胞研究所的研究人员通过研究表示,将成体细胞重编程为活体中的任何类型细胞后,细胞还可以长时间维持其功能。

文章中研究人员利用一种基因结合的方法来改变糖尿病成体小鼠的胰腺外分泌细胞,使得这些细胞转变成为胰岛素β分泌细胞从而治疗代谢疾病小鼠,并且改善小鼠的胰岛素产生。研究者Zhou博士表示,重编程的效率一直以来都是个问题,截止到目前为止,新产生的细胞数量会迅速减少,有时候也会完全消失;本文研究中我们发现重编程后的细胞也是有用的而且可以营造一种细胞得以生存的环境。

这项研究中,研究人员对小鼠研究了长达13个月,结果发现,诱导产生的胰岛素β分泌细胞可以保持一定的功能,而且活性较好;将胰腺外分泌细胞转化成为产生胰岛素的胰腺β分泌细胞这种技术或对于开发治疗糖尿病的新型疗法带来一定的思路,也对于理解1型和2型糖尿病的发病根源带来了希望。

6.Nat Commun:改变肝脏细胞身份为糖尿病治疗提供新方向

doi:10.1038/ncomms14127

根据德国科学家的一项最新研究,通过改变一个基因的活性对肝脏细胞进行重编程使其变成胰腺祖细胞已经成为可能。最高德尔布吕克分子医学中心(MDC)的研究人员在小鼠身上成功地实现了这种细胞命运的转变,他们的结果有望帮助实现对糖尿病人进行细胞治疗。

一个叫做 TGIF2的基因在上述过程中起到关键作用。TGIF2在胰腺组织中非常活跃而在肝脏中并非如此。在这项研究中,研究人员在小鼠肝脏细胞中过表达了 TGIF2基因随后进行了现象的观察。他们发现肝脏细胞首先失去了肝脏细胞的特性随后获得了胰腺细胞的特征。研究人员将经过改造的细胞移植到糖尿病小鼠模型中,小鼠的血糖水平很快就得到了改善,表明移植的细胞确实发挥了胰岛细胞的功能。这项研究将应用细胞疗法治疗糖尿病又推进了一步。

7.Cell Stem Cell:科学家成功将皮肤细胞重编程为产生胰岛素的胰腺β细胞

doi:10.1016/j.stem.2014.01.006

近日,刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究报告中,来自格拉斯通研究所(Gladstone Institutes)的研究人员通过研究开发出了一种新型技术,其可以将皮肤细胞重编程为产生胰岛素的胰腺细胞,这就为开发新型的治疗1型糖尿病的疗法提供了一定思路和希望。

这项研究中,研究者首先从实验小鼠身上收集名为成纤维细胞的皮肤细胞,随后利用特殊分子和重编程因子的混合物对其进行处理,进而将皮肤细胞转化成为内胚层样细胞,内胚层细胞是在早期胚胎中发现的一种细胞,其可以最终分化为机体的主要器官,包括胰腺等。

研究者Ke Li表示,使用另一种化合物我们就可以将内胚层样细胞转化成为早期胰腺样细胞,称之为PPLC’s,研究者最初的目的是观察是否可以促进PPLC’s生长成熟成为胰腺β细胞,随后研究者想观察是否相同的结果在活体动物模型中依然如此,因此研究者将PPLC’s移植到了遗传修饰小鼠体内中进行研究。仅仅在移植后一周后,研究者就发现动物体内的葡萄糖水平发生了明显的降低,当将移植细胞剔除后,葡萄糖的水平立马就回升了。

8.Dev Cell:首次将小鼠导管内皮细胞重编程为胰岛素β细胞 有望治疗人类糖尿病

doi:10.1016/j.devcel.2013.05.018

刊登在国际杂志Developmental Cell上的一篇研究报告中,来自Valrose生物学研究所的研究人员通过对小鼠研究揭示,其胰腺中包含的细胞可以被转化成为产生胰岛素的β细胞,而且可以在任何年龄段的小鼠中发生,研究者表示,所有的胰腺β细胞都可以进行多次再生,这样在小鼠体内进行的化学诱导的糖尿病就可以被多次治疗,这项研究或造福于人类。

2009年,本文的研究者设法在年轻小鼠体内将产生胰高血糖素的α细胞转化为β细胞,如今他们报道了胰腺导管细胞(pancreatic ductal cells)可以被持续诱导,随后转化成α细胞,最后转化成为β细胞。

研究者Patrick Collombat表示,通过人工诱导小鼠患I型糖尿病,我们揭示了所有的胰腺β细胞可以至少再生三次,用此种方法诱导小鼠产生的糖尿病可以被多次治疗,这就得益于这种新型再生的胰岛素β细胞。

9.Nature:胰岛α细胞救急胰岛β细胞 糖尿病疗法新希望

doi:10.1038/nature08894

一个国际研究小组日前发现,一旦胰腺中生成胰岛素的胰岛β细胞全被破坏,那么胰腺中就会有其他细胞出来“救急”,“变身”为胰岛β细胞。这一发现表明,胰岛β细胞可以“再生”,这也许有助于医学专家重新设计对糖尿病的疗法。

研究人员给小鼠使用了一种名为白喉的毒素,将小鼠体内的胰岛β细胞全部破坏,结果小鼠出现糖尿病症状。为了维持小鼠的生命,研究人员给它们注射胰岛素。两到四周后,他们惊讶地发现,小鼠体内的胰岛α细胞出现变化,原本只负责制造胰高血糖素的胰岛α细胞现在开始制造新的胰岛β细胞。

在接受实验的8只小鼠中,有一半在10个月以后胰岛β细胞增殖到原有数量的20%左右,摆脱了糖尿病症状。

此前,研究人员从未发现胰岛α细胞能够成为胰岛β细胞的来源。他们指出,如果人体内胰岛α细胞能够代替数目减少或者功能减弱的胰岛β细胞,将会为糖尿病治疗带来希望。

10.Cell:单基因激活可使胰腺细胞转化为胰岛β细胞

doi:10.1016/j.cell.2009.05.035

德国马克斯·普朗克生物物理化学研究所研究人员通过激活患糖尿病老鼠胰腺细胞的一种基因,使一些胰腺细胞转化为能分泌胰岛素的细胞。这一成果为糖尿病治疗研究带来了新思路。

胰岛β细胞具有分泌胰岛素并以此降血糖的功能,而胰高血糖素的作用与胰岛素相反,能使血糖升高,两者共同作用可以调节机体血糖平衡。德国研究人员发现,通过激活患糖尿病老鼠的胰腺细胞Pax4基因,不仅可以使胰腺分泌的前体细胞转化为能分泌胰岛素的胰岛β细胞,而且还能使原来分泌胰高血糖素的细胞转化为胰岛β细胞。

参与这项研究的专家说,在老鼠身上发现的上述基因调节机制能否用于人还需更多研究加以证实。如果将来可以依据上述发现研发糖尿病药物,还需要考虑各种因素,例如不能导致胰岛β细胞过多生成,否则会破坏胰岛素和胰高血糖素之间的微妙平衡。

11.糖尿病治疗新希望!华人科学家成功诱导人类皮肤细胞形成β细胞

doi:10.1038/ncomms10080

最近,来自美国加州大学旧金山分校的华人科学家Sheng Ding领导的研究团队成功地将人类皮肤细胞诱导为具备全部功能的胰腺β细胞。这些新细胞能够应答葡萄糖水平变化从而合成胰岛素,将这些细胞移植到糖尿病小鼠模型体内还可以保护小鼠阻止糖尿病的发生。

在这项研究中,研究人员利用药物和遗传学方法成功地将皮肤细胞重编程为内胚层祖细胞,通过这种技术进行诱导获得的细胞不需要完全返回到多能干细胞状态,这也就意味着科学家们能够利用这些细胞更快地获得胰腺细胞。

研究人员向重编程得到的内胚层细胞中加入另外四种分子,内胚层细胞就会发生快速分裂,特别重要的是,这些快速分裂的细胞并没有表现出任何形成肿瘤的迹象,它们仍然保持了作为早期器官特异性细胞的特征。

研究人员先将内胚层细胞诱导为胰腺祖细胞,随后再将其诱导为具有全部功能的胰腺β细胞。最为重要的是,研究人员发现他们通过重编程诱导得到的胰腺β细胞能够能够应答血糖变化,合成分泌胰岛素,从而保护糖尿病小鼠模型避免发生糖尿病。

这项研究是首次直接通过细胞重编程方法成功获得具有胰岛素合成能力的人类胰腺β细胞,代表着科学家们在细胞重编程技术方面取得的重大进步,这一技术将帮助科学家们更加有效地获得胰腺细胞,进一步推动糖尿病个体化细胞治疗。

12.Cell Stem Cell:构建出在体内产生胰岛素的微型胃器官

doi:10.1016/j.stem.2016.01.003

科学家们已用了几十年的努力试图取代产生胰岛素的被称作β细胞的胰腺细胞,其中这些细胞在糖尿病病人体内丢失了。如今,在一项新的研究中,一个研究小组发现来自胃下部的幽门组织有最大潜力被重编程成一种β细胞的状态。研究人员从小鼠体内获得这种组织样品,将它们培育成当被移植回这些动物体内时产生胰岛素的“微型器官(mini-organ)”。 这些微型器官中的干细胞还继续补充这种产生胰岛素的细胞群体,促进这种组织可持续再生。

为了在身体中找到这种最适合的经重编程产生胰岛素的组织,研究人员对小鼠进行基因改造让它们表达三个让其他类型细胞转变为β细胞的基因。论文通信作者、哈佛大学干细胞与再生生物学系研究员Qiao Zhou说,“我们找遍了包括从小鼠的鼻子和尾巴在内的组织。我们令人惊讶地发现,位于胃部幽门区域的一些细胞最适合于转化为β细胞。这个组织似乎是最好的起始材料。

” 研究人员获取这些小鼠的胃组织,在实验室中对它进行基因改造让它表达这些β细胞重编程因子,诱导组织中的细胞长成一种球状的微型胃器官,而且这种微型胃器官能够产生胰岛素,并且能够利用干细胞进行自我更新。研究人员将这些微型胃器官植入在覆盖着小鼠腹腔内部的膜中。

研究人员然后破坏这些小鼠体内的胰腺β细胞以便观察这些微型胃器官是否能够补充它们,他们在22只实验性小鼠的5只中发现它们血液中的葡萄糖水平维持正常。这也是研究人员所期待的成功率。

胃幽门细胞产生胰岛素的潜力很可能来源于它们与胰腺β细胞的天然相似性。研究人员发现很多在β细胞功能中起关键性作用的基因正常条件下也在幽门的激素产生细胞中表达。

13.Nature:跨物种移植或有助治疗糖尿病

doi:10.1038/nature21070

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学和日本东京大学的研究人员说,在大鼠体内生长的小鼠胰腺产生功能性的胰岛素产生细胞(即产生胰岛素的细胞),而且当移植到糖尿病小鼠体内时,这些细胞能够逆转糖尿病。

为了开展这项研究,研究人员将能够变成体内任何一种细胞的小鼠多能性干细胞移植到早期的大鼠胚胎中。这些大鼠已经过基因改造而不能够产生它们自己的胰腺,因而被迫依赖这些小鼠细胞产生胰腺器官。

一旦这些大鼠出生和生长后,研究人员将来自这些在大鼠体内生长的胰腺的胰岛素产生细胞(这些细胞簇集在一起形成胰岛)移植到与形成这种胰腺的小鼠多能性干细胞存在基因匹配的小鼠体内。这些受者小鼠之前已接受药物处理,患上糖尿病。

研究人员发现在这些糖尿病小鼠接受少至100个这样的胰岛移植一年多后,它们的血糖水平能够变得正常化。再者,这些受者小鼠在接受移植后仅需5天的免疫抑制药物治疗,而不是接受不匹配的器官移植所需的不间断的免疫抑制治疗。

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