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人类颅骨和大脑的示意图。图片来源：Fiddes et al. / Cell
近日，有两个研究团队同时都发现了使人类演化出如此不可思议大脑的基因家族。与地球上的其他生物相比，我们的大脑灰质非常之大，而这实际上是一系列“幸运事件”造就的，我们作为一个物种在今天取得的成就都要归功于它们。但是，人类大脑为什么会这么大却是另一个问题了，最近发表在《Cell》的两篇研究试图针对这个问题给予解释。
两个研究团队都发现了一种名为NOTCH2NL的基因家族。在过去300万年中，这个基因家族就像人类大脑演化的催化剂一样。该基因所位于的基因组在过去被发现与神经发育疾病相关，它通过延缓干细胞分化为神经元的方式在人类大脑皮层发育中起重要作用。从长远来看，这导致了在整体上产生更多的神经元。该基因也是人类所特有的（即使人类近亲物种也没有），并且在大脑皮层中干细胞中高度表达。
上升一个等级
其中一篇论文作者，生物信息学家David Haussler说：“我们的大脑变大了三倍，主要是由于大脑皮层中特定的功能区域扩大，并且这正我们能够成为人类的基础。对于我来说，发现并解码使我们成为人类的神秘基因变化是最令人兴奋的科学问题。”
在发现只有人类细胞携带NOTCH2NL基因后，Haussler的团队开始忙着比较人类和猕猴大脑发育过程中的基因表达情况。进一步的测试表明，猩猩也没有这种基因，而与我们关系最近的物种，大猩猩和黑猩猩，也仅仅携带不完整且非活性的NOTCH2NL基因。在尽可能多地拼凑起他们所了解的演化历史信息之后，该团队认为它是由一个称为基因转换的过程产生的。他们写道，这一过程可能被用于修复一种非功能性的NOTCH2NL基因，该基因最初出现的时候是神经发育基因NOTCH2的部分重复，即突变。
图片来源：Cell
该团队认为，这种修复作用大约发生在三、四百万年前。我们发现最早的拥有大尺寸大脑的人类化石就在这个时间左右。该团队补充说，在该基因被修复后和我们从与尼安德特人共同祖先中分化出来之前的这段时间内，NOTCH2NL基因又被复制了两次。
另加一个由发育生物学家Pierre Vanderhaeghen领导的团队在寻找在人类胚胎发育过程中特异基因活性时发现了NOTCH2NL基因。
大脑的收益
Vanderhaeghen说：“对于我们这些研究人员来说，弄清楚在人类发育和演化过程中导致大脑（尤其是大脑皮层）变得更大的因素是非常重要的事情。鉴于人类大脑相对较快的演化，很容易推测新演化的人类特定基因会以一种特殊的方式塑造我们的大脑。”
Vanderhaeghen团队寻找的基因通常都是已知的，而且难以和其他物种的变异（更普遍）区分开来，因此该团队开发出一种新的RNA测序分析方法，专门用于在胚胎组织中进行人类特有基因的特异性和敏感性检测。他们发现了35种人类特有的基因，这些基因在胚胎大脑发育过程中很活跃，其中就包括NOTCH2NL家族。
他们解释说，NOTCH2的特殊之处在于，它在控制大脑皮层神经干细胞是产生神经元还是产生更多干细胞方面起到重要作用。通过人工方式表达NOTCH2NL能够增加小鼠胚胎中的祖细胞数量。通过对基于人类多能干细胞的体外皮层发育模型进行测试，研究人员发现，NOTCH2NL能够显著增加培养物中的细胞数量，从而产生更多神经元。
Vanderhaeghen说：“一个干细胞有三种分化可能性，或者生成两个祖细胞，或者生成两个神经元，或者生成一个祖细胞和一个神经元。而NOTCH2NL所做的就是轻微地改变这种决策可能性，使干细胞更容易生成祖细胞，而这最终会使神经元增加。早期的微小影响会导致非常不同的结果，这在演化过程中是很常见的。”
如果从人类干细胞中的基因组中移除NOTCH2NL，那么细胞分化会进行得更快，但导致最终产生的神经元就更少了。
研究通讯作者Frank M.J. Jacobs说：“如果我们失去了NOTCH2NL，就会使大脑皮层干细胞过早分化成为神经元，但与此同时非常重要的干细胞的数量却减少了。”
关于NOTCH2NL我们还有很多不懂的事情。Haussler的团队指出，他们只能够分析少量患者样本的基因组，而且他们的研究模型也无法分析大脑皮层发育后期的事情，而在这个阶段NOTCH2NL会变得更加重要。
到目前为止，明确的是，NOTCH2NL在人类大脑进化过程中起到重要作用。它或许可以部分回答那个古老的问题。我们之所以成为人类，是因为几百万年前发生的一个基因突变，这个突变使我们变的聪明起来。
参考文献：
1、DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051
2、DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.067
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