早期辅助治疗中发现相对于单用蒽环类化疗，蒽环联合紫杉醇后可以改善患者预后。之后该方案在新辅助治疗中予以评估，NSABP B27试验证实序贯蒽环紫杉醇衫治疗也得到了更高的pCR率。接着越来越多的新辅助试验，采用pCR作为一个量化的评价治疗患者的敏感性或抵抗力预后替代的研究终点。因此人们认为一个能够增加pCR率的方案，也将改善预后。然而最近的研究结果却对该假设提出了质疑。neoALLTO试验发现，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2阳性患者的基础上，加用拉帕替尼可以提高pCR率，随访3.77年后，两者的无事件生存和总生存差异不显著。
一系列关于新辅助治疗的荟萃分析也验证了该假设的可靠性。一项针对29个新辅助试验的荟萃分析，共纳入59个组别的30对比较共14641例患者，发现更高pCR率的方案与更好的预后（无论DFS抑或OS）并非正相关。
美国FDA（Food and Drug Administration）也对12项国际性新辅助治疗临床试验共11955例患者进行了荟萃分析，发现虽然TNBC或HER2阳性中pCR患者预后显著好于非pCR患者，但也未能证明改善的pCR可进一步改善无事件生存和总生存。
目前所认可的观点是，与新辅助治疗后还有残留肿瘤的患者相比，获得pCR的患者预后更好，pCR是当前比较好的预后的替代指标。虽然新辅助试验中改善的pCR结果可用来加快新药的批准上市，但需要FDA完全获批，还是需要等待无事件生存的获益。
然而近期针对TNBC的两项新辅助试验GeparSixto及CALGB40603截然不同的研究结果，再次引发了人们对该命题的热烈讨论。两试验均在TNBC中验证蒽环、紫杉醇新辅助治疗中联合卡铂的疗效。GeparSixto发现，联合卡铂显著提高pCR率，并转化成无病生存的优势；而CALGB40603试验中加用卡铂，虽然pCR率也显著提高，但两组3年无事件生存无差异。
对于这个结果，笔者认为首先需要明确的是这两个试验，都不是为了比较增加pCR能否改善预后这个命题所设计的；其次两个临床试验入组的病例、采用的治疗方案和剂量都略有不同。
更重要的是，pCR的改善能否转化成生存的获益，其实涉及到统计的问题。从统计学的角度而言，在新辅助治疗中验证获得pCR改善并能进一步获得无病生存的获益，需依赖于两点，：pCR改善的程度以及该人群患者pCR与非pCR预后的差异。首先我们需要一个非常明显的pCR率的提高，才能观察到后续无病生存的改善，前期数据提示20%的pCR率的提高，才能转化为5%生存的获益；其次，该人群pCR患者生存需显著优于非pCR患者，这也就是我们更容易在三阴性以及HER2阳性患者中观察到pCR的改善能预测生存获益的原因。下图可以帮助我们理解。其中A和B代表不同的治疗策略。Part 1为对新辅助治疗敏感的患者，并有良好的预后；Part 3为对新辅助治疗不敏感的患者。当采用更有效的新辅助治疗策略A时，会将使更多的患者（Part 2）从治疗不敏感组移至治疗敏感组，并改善这部分患者的预后。因此pCR的提高能否转化为生存获益，在乎的是PART2的比例以及PART1和PART3人群的生存差异。
由此我们可以辩证的认为，pCR仍然是当前较好的预后替代研究终点，追求更高pCR的方案还是值得的。
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