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【观点】蒽环类治疗乳腺癌的“尴尬处境”

2017.05.29

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插图:肿瘤前沿


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导读:自1975年在《癌症》(Cancer)杂志上首次被报道用于乳腺癌治疗以来,蒽环类药物的有效性得到了大量随机对照研究的证实。而AC方案(多柔比星 环磷酰胺)相对于CMF方案(环磷酰胺 甲氨蝶呤 5-氟尿嘧啶)应用更加简单、疗程更短,因而逐渐被广泛接受为早期乳腺癌治疗的基础方案。20世纪90年代以来,紫杉类药物逐渐在临床上显示出其显著疗效。那么在21世纪的今天,蒽环类药物是否还有必要存在于乳腺癌化疗方案中?这成为中外乳腺癌领域最受争议的话题之一,也是今年欧洲乳腺癌会议(EBCC)上的一场辩论主题,精华内容如下:


正方观点:目前已无必要继续应用蒽环类药物


主要阐述者:美国贝勒-萨蒙斯肿瘤中心奥肖内西(O’Shaugh nessy);美国加州大学洛杉矶分校赫维兹(Hurvitz)


证据列举:流行病学证据


首先让我们看看流行病学调查的数据。从美国癌症登记数据来看,美国蒽环类化疗方案的应用正在呈逐步减少的趋势,而以紫杉类为基础的化疗方案自2005年后呈快速增加的趋势。


“摒弃”蒽环类的最重要试验数据来自一项术后辅助治疗研究。该研究入组了1016例乳腺癌患者,并将其随机分为4周期TC辅助化疗方案(紫杉类 环磷酰胺)和4周期AC辅助化疗方案两组。其结果显示,TC组患者的无病生存(DFS)和总生存(OS)均显著优于AC组。值得注意的是,入组人群中71%为雌激素受体(ER)阳性,一半的病例为淋巴结阳性。


这项研究是目前唯一一项直接比较紫杉类药物与蒽环类药物为基础化疗方案的临床研究,为TC方案临床应用提供了较坚实的证据基础。


其他证据


从不同分子分型看,蒽环类药物益处并不相同。EBCTCG荟萃分析显示,在ER阳性亚组中,蒽环类与CMF相比无显著优势。研究者应用21基因复发风险评分(RS)分析SWOG 8814发现,对ER阳性者应用CAF仅使淋巴结转移较多或RS评分较高者获益。另一荟萃分析显示,蒽环类获益可能仅存在于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性者中。


随着曲妥珠单抗(H)的广泛应用,HER2阳性者疗效已大幅提高。BCIRG006研究显示化疗联用H显著改善早期患者DFS,而TCH疗效与AC-TH相当,且其心衰事件数减少。另一研究显示,在TCH基础上加或不加贝伐珠单抗并不影响HER2阳性者预后,从另一方面说明TCH是高效方案。在TRYPHAENA试验中,TC联合双靶向治疗组病理学完全缓解(pCR)率最高,说明不含蒽环类方案对HER2阳性者有足够疗效保证。


NCIC CTGMA5研究显示,与CMF相比,蒽环类在三阴性或基底样乳腺癌中并无优势。而一些小样本研究显示,单药多柔比星或表柔比星新辅助治疗pCR率远低于多西他赛和顺铂(9.6%~10%对22%~27%)。2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道的研究数据显示,吉西他滨 卡铂 iniparib在三阴性乳腺癌中可获得高达70%的pCR率,比较吉西他滨联合卡铂与AC-T的Ⅱ期临床研究目前正在进行中。


结论:蒽环类药物实际上只对部分乳腺癌患者有效。其之所以被认为是乳腺癌化疗的基础药物,仅仅是因为历史原因。抗肿瘤增殖作用并非蒽环类药物所独有,其他毒性更小、更具靶向性药物的出现促使蒽环类药物应该退出历史舞台。


正方观点:尽管紫杉类药物和靶向治疗极大地提高了乳腺癌治疗的有效率,但彻底抛弃蒽环类药物的证据尚不充分


主要阐述者:意大利普拉托医院迪莱奥(Di Leo);美国纪念斯隆-凯特林癌症中心莫里斯(Morris)


证据列举


EBCTCG荟萃分析显示,标准AC与CMF疗效相当,而其使用更方便,加强蒽环疗程的CAF/CEF(A为多柔比星,E为表柔比星)优于AC/CMF,显示蒽环类是高效的乳腺癌化疗药物。


对某些人群,CEF方案已经显示出良好的疾病控制效果。TACT试验入组4162例患者,其结果显示,与蒽环类为基础方案相比,加用紫杉类药物后的DFS和OS未改善。


NCIC CTG MA21研究入组2104例患者,结果密集EC-紫杉醇(P)与CEF的无复发生存(RFS)无显著差异,3周AC-P反而劣于CEF。


目前认为,单用紫杉类可能替代蒽环类的研究主要是BCIRG006和US Oncology9375试验。前者入组了3222例HER2阳性早期乳腺癌,随机分为AC-T、AC-TH及TCH3组,中位随访65个月,化疗联合H的DFS和OS均显著优于AC-T,AC-TH与TCH间无显著差异。


反方专家对此提出了质疑:该试验结果显示AC-TH与TCH两组的事件数均较低,尚不足以比较差异。从生存曲线上看,AC-TH方案有优于TCH方案的趋势,目前得出TCH与AC-TH等效并没有可靠的依据。


而虽然US Oncology9735研究确实证实了TC方案的有效性,但反方专家认为,该研究仅能说明TC方案是一个不错的备选方案,而并不能因此否定蒽环类联合紫杉类方案的效果。


副作用


就蒽环类药物的副作用而言,最引起关注的是充血性心力衰竭。


基于监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库的分析显示,1992-1995年美国65-69岁曾接受蒽环类辅助化疗的患者在治疗后10年内发生充血性心力衰竭者占39%,高于没有接受化疗者(27%),但在可接受范围内。


且有研究显示,适当地限制蒽环类药物总剂量可有效降低心血管事件的发生率。


蒽环类药物另外一项受到关注的副作用是淋巴瘤和骨髓增殖异常。


一项纳入19项随机对照研究(共9796例患者)的荟萃分析显示,血液恶性肿瘤的发生率为0.55%,如果将多柔比星替换为表柔比星,其8年累计风险将降至0.37%。由此可见,蒽环类的副作用实际上并不常见,在临床上是可以接受的。


结论:目前的证据支持在部分乳腺癌中采用不含蒽环类药物的方案,但尚不足以支持彻底摒弃单用蒽环类及联合蒽环类的化疗方案。


北京大学人民医院王殊教授总结:目前的循证医学证据尚集中于单用蒽环类及蒽环类联合治疗方案。不含蒽环类的化疗方案为临床带来更多选择,特别是TC方案和TCH方案显示出一定优势,是某些特定人群的化疗方案选择。目前的数据尚不足以支持彻底摒弃蒽环这一类有较强抗乳腺癌活性且副作用在可控范围内的经典药物。



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