整理：ZH，Riesling
来源：肿瘤资讯
对比ALTTO（辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化） 和NeoALTTO（新辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化）
NeoALTTO试验设计如上图，入组455例患者，随机分配至：拉帕替尼组、曲妥珠单抗组、拉帕替尼联合曲妥珠单抗组。试验结果提示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可以显著提高pCR率（51.3% vs 29.5%，P = 0.0001），达到试验的主要终点。随访3.77年后，虽然治疗组之间的EFS和OS没有差异，然而，新辅助抗HER2治疗后实现pCR的患者的EFS和OS优于未获得pCR的患者。所以认为pCR率可以转化为生存率。
ALTTO试验设计如上图，主要研究终点为DFS，中位随访4.5年，L＋T组对比T组，共发生555例DFS事件，未达到预期设定的850例，与单药组T相比，T＋L和T—>L均没有达到研究终点。NeoALTTO研究和ALTTO研究可谓姐妹实验，但是ALTTO研究不能将pCR率转化为生存获益，所以大家对pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善又有些争议。那么有哪些潜在的因素造成这两个临床试验结果的差异呢？让我们一一来剖析。
1.入组患者临床特征的差异： ALTTO中患者的复发风险更低（～85%患者肿瘤最大径<=5cm,40%患者腋窝LN阴性），这些特征可能可以解释，患者较低的复发率。从肿瘤病理学特征，ER表达状态可能可以影响患者对双重抗HER2阻断的疗效，如NeoALTTO试验中，HR－患者，pCR患者的复发风险低于non－PCR患者（HR 0.34, 95% CI，0.17–0.63, P= 0.001）；而HR＋患者，pCR不能转化为EFS获益。对比两组试验患者，NeoALTTO ER—的比例比ALTTO多（分别为>48%和<43%），这亦有可能导致试验结果的差异。两试验组患者的临床特征对比如下图所示。
2.治疗方案和模式差异：主要表现在蒽环类药物的介入时间和阿帕替尼的给药模式。在NeoALTTO中，蒽环类药物作为基础的手术后化疗而不是作为术前治疗的一部分。在ALTTO试验中，蒽环类为主的化疗被纳入作为设计1部分（所有化疗后抗HER2治疗），设计2（蒽环类化疗后伴随抗HER2治疗和紫杉类化疗），虽然设计2B（同时抗HER2和铂-多西他赛双重化疗）计划不包括蒽环类药物。关于阿帕替尼给药时间，临床前和早期临床证据表明，拉帕替尼间歇给药比标准连续给药疗效更好。
3.临床试验主要终点差异：这两组的设计和临床试验的主要终点是不同的。NeoALTTO的主要临床观察终点为乳房（不包括腋下）pCR率。而ALTTO试验主要终点为DFS，随访时间是4.5年，但两组病人都活得挺长，预先设定的中位生存期达到4.5年或者DFS（无病生存期）事件数达到850个，实际上只达到550个，所以事件数还没到预计的目标，后面还需要进一步随访。另一个需要强调的重点是，患者在ALTTO试验整体生存率数据不劣于在HERA试验（曲妥珠单抗佐剂试验）。此外，在NeoALTTO试验中所使用的pCR的定义缺乏对淋巴结完全缓解的要求，可能也有助于该试验取得阳性结果。根据FDA的定义，pCR的最佳定义应该同事包括肿瘤原发灶和腋窝淋巴结。此外，我们也注意到， NeoALTTO各治疗组间，EFS并没有差异，这点与ALTTO类似，虽然NeoALTTO研究中各组间样本量较小，不足以揭示EFS的差异。
虽然，上面的分析可以部分解释两个试验不同结果的原因。但是，关于pCR是否作为预后的替代指标呢？pCR率的提高能否预示着更好的预后呢？答案仍然未知。首先，目前尚没有全球公认的pCR定义。尽管新辅助化疗后的pCR与更好的EFS和OS相关，但pCR并不并认可为一个完美的OS替代指标。根据设计试验的目的，美国FDA基于完整切除乳腺标本和所有采样区域淋巴结的HE染色对新辅助系统治疗的pCR做了以下两种定义，没有残留浸润癌（AJCC）分期系统归类为ypT0/ Tis ypN0）；或者，没有原位癌或残留浸润性（AJCC分期ypT0 ypN0）。事实上，能否用PCR作为OS的替代指标已在NeoALTTO和ALTTO试验引起广泛的讨论。FDA纳入了12项国际性新辅助治疗临床试验，共11955例患者进行了荟萃分析CTNeoBC研究，以评估pCR的不同定义与EFS和OS的相关性，并评估pCR是否可以作为这些预后的替代终点。该分析提示，按照 ypT0 ypN0 或 ypT0/is ypN0定义获得病理学完全缓解的患者其生存可得到改善，对于TNBC和HER2＋／HR－且接受 trastuzumab治疗的患者pCR与长期转归的关联度最好；汇总分析未能验证pCR可作为 EFS 和 OS 改善的替代性终点。下图为CTNeoBC研究中不同亚型乳腺癌患者接受新辅助治疗的疗效示意图。
那么，pCR的改善能否转化成生存的获益？问题的关键是，在新辅助临床试验中，对于不同亚型的乳腺癌患者，两试验组之间需要有多大的pCR率差别才能转化为有统计学意义的生存获益呢？如前面提及的，不同亚型的患者，其pCR率是有差别的，例如ER＋／HER2-患者，接受新辅助治疗的pCR率低于HER2＋或TNBC患者，且在CTNeoBC研究中，我们看到侵袭性强的肿瘤患者，pCR与预后的相关性最强。而CTNeoBC研究纳入的乳腺癌患者异质性很大。如果单看NOAH研究，仅纳入了HER2 患者（接受化疗或Herceptin联合化疗），我们看到EFS与pCR显著相关，尤其是接受了Herceptin治疗的患者，这也提示我们，pCR与生存的相关性还与患者的治疗方案有关。
其他双剂联合阻断的新辅助试验
除了NeoALTTO，其他新辅助研究也探讨了拉帕替尼联合曲妥单抗用于HER2＋乳腺癌。然而，不同于NeoALTTO，CALGB40601，NSABP B-41和EORTC10054试验中，双剂联合阻断并没能获得有统计学意义的pCR率增加，这可能与CALGB40601和NSABP B-41试验中纳入了更多的ER＋患者有关。此外，在CALGB40601试验中，我们看到在ER—患者中，双剂联合阻断患者pCR率高于单药组（77% vs 55%，无统计学差异），而ER＋患者，治疗组之间pCR率差别不大（42% vs 39%）。
挑选最能从双剂联合阻断中获益的患者
大约有20％HER2＋患者能从双剂治疗中获益，然而哪些生物标志物能帮助我们挑选最能获益的患者？
1. PIK3CA状态：研究表明，PIK3CA野生型的患者，双剂治疗pCR率更高（野生 vs 突变， 53.1% vs 28.6%， P＝0.012）。
2. 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例：NeoALTTO试验的分子标志物分析中提示，TILs比例>5%患者，无论接受何种治疗，其pCR率都更高。这些结果表明，增强抗肿瘤免疫应答对改善生存预后至关重要。
新辅助 vs 辅助临床试验设计差异对比
早期乳腺癌患者新辅助和辅助临床试验的设计可影响肿瘤应答并且因此影响患者的预后。然而，新辅助和辅助临床试验有重要的区别：相比于辅助临床试验，新辅助临床试验样本量小；纳入的患者药物暴露和跟进的时间较短，导致得不到长期的安全信息；主要观察终点是病理完全缓解，而不是直接与疾病进展和/或生存相关的预后。辅助试验已经变得不太可行，因为他们需要周期长，花费昂贵，并需要较大样本量的患者。下表总结了新辅助对比辅助的主要差异。
此外，除了临床试验设计上的差异，肿瘤本身的生物学特征、肿瘤异质性、不同耐药机制也可能导致新辅助和辅助治疗出现截然不同的结果。
结论
新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗模式，可能给患者带来手术机会。
尽管在HER2 乳腺癌新辅助治疗中，双剂联合阻断显示出了一定优势，但是在辅助治疗中，该方案并没能带来OS的获益。
临床试验设计差异、患者特征、乳腺癌本身的生物学特征和给药方式可能导致了新辅助和辅助治疗相互矛盾的结果。
在今后的新辅助临床试验设计中应该考虑到： pCR的定义、生物标志物探索和不同亚型乳腺癌的异质性。
原文：Nature Reivew：Translating neoadjuvant therapy into survival benefits: one size does not fit all
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