中国是全球范围内肝癌发生率较高的国家，而且中国的肝癌病人一旦发现多数处在中晚期。因此，多数患者都会接受抗肿瘤药物的系统治疗。在应用抗肿瘤药物过程中，部分患者可能会出现药物性肝损伤（DILI）。近期，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授分享了“肝癌患者抗肿瘤药物治疗的药物性肝损伤风险管理”的报告，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。
根据现有指南，中晚期（巴塞罗那分级）的肝癌病人需要接受抗肿瘤药物的系统治疗。随着抗肿瘤药物的研发不断进展，目前已经有包括索拉非尼、仑伐替尼等在内的很多抗肿瘤药物用于肝癌的治疗。在肝癌患者的整体管理中，除了关注抗肿瘤治疗药物的疗效，还应关注其不良反应，尤其是肝损伤。
根据注册临床试验中公布的数据，一线治疗药物索拉非尼引起的肝损伤发生率相对较低，仑伐替尼可达到7%[1]。目前肝癌一线治疗方案中，最受人关注的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗，报道的OS可达到19.2个月，但该治疗方案约有4%的患者会出现肝损伤[2]。二线治疗药物包括瑞戈非尼、卡博替尼等，均有报道可导致肝损伤[3]。
此外，免疫检查点抑制剂（ICI）可导致由免疫介导的肝损伤，不同ICI联合或ICI联合靶向治疗，都可能会增加肝损伤发生的风险。根据目前的报道，肝癌患者接受ICI治疗，其肝损伤的发生率略高于应用在其他类型肿瘤患者。典型的PD-（L）1导致的肝损伤表现为ALT/AST升高，而CTLA-4尚可引起ALP/GGT或SB的升高。肝损伤通常发生在ICI治疗后的4-12周[4]，严重者可导致肝衰竭。
肝癌患者抗肿瘤药物治疗时
DILI风险管理
肝癌患者抗肿瘤药物治疗时的DILI风险管理面临巨大挑战。主要有以下几点原因：一是抗肿瘤药物的不同联合治疗策略复杂，导致肝损伤的风险增加；二是患者常伴有基础肝病，一旦出现肝损伤，导致死亡等严重不良结局的风险增加；三是肝癌患者使用抗肿瘤药物后，一旦出现肝损伤，其病因往往难以判断，给药物性肝损伤的诊断和鉴别诊断带来巨大挑战；四是无法预测哪些患者可能会出现肝损伤。
为更好的管理包括肝癌在内的肿瘤患者在接受抗肿瘤治疗时的DILI，茅益民教授团队及相关专家学者启动了相关指南的制订工作。
首先，抗肿瘤药物的合理选择是控制药物性肝损伤风险的重要措施。在抗肿瘤药物治疗前，应个体化仔细评估病人。对特殊的肝癌人群，如患者曾接受肝移植治疗，或伴随自身免疫性疾病，或在治疗前已经有炎症性肠病，这类患者在药物选择时更适合靶向治疗方案，如索拉非尼或仑伐替尼[5]。
其次，密切监测患者肝功能也是控制风险的有效途径。在以下情况时应怀疑患者出现药物性肝损伤的可能性[6]。
1）基线ALT正常或接近正常者（ALT<2xULN），治疗中或治疗后出现ALT≥5xULN，或ALT≥3xULN合并明显的肝病相关症状，或ALT≥3xULN以及总胆红素（TBL）≥2xULN；
2）基线TBL<1.5mg/dl者，治疗中或治疗后出现TBL≥2.0mg/dl；
3）基线碱性磷酸酶（ALP）正常者，治疗中或治疗后出现ALP≥2xULN；
4）基线ALT异常者（ALT＞2xULN），治疗中或治疗后出现ALT≥3x基线水平或达到500IU/L，或ALT≥2x基线水平合并明显的肝病相关症状，或ALT≥2x基线水平+TBL≥2xULN；
5）基线TBL≥1.5mg/dl者，治疗中或治疗后出现TBL≥2x基线水平或达到3.0mg/dl；
6）基线ALP异常者，治疗中或治疗后出现ALP≥1.5x基线水平。
一旦出现以上情况，在界定肝损伤的病因时至少需要考虑到肝癌患者肝损伤的其他常见病因：1）其他肝病（如急性病毒性肝炎等）；2）基础肝病的急性发作；3）手术或介入治疗相关；4）肝癌进展；5）其他全身伴随疾病导致的肝损伤。
在排除其他病因，肝损伤很可能是药物引起时，应尽可能明确引起肝损伤的可疑药物。在肝癌患者复杂的临床治疗场景中，明确可疑药物时应至少排查：1）其他合并药物引起；2）患者自行服用的中草药引起；3）靶向治疗药物引起；4）免疫治疗引起。
总之，详细了解、评估既往的肝病、肝损伤病史，再激发和去激发反应等，有助于药物性肝损伤诊断的最终确定，并明确可疑药物。
RUCAM量表是目前较公认的评估药物性肝损伤因果关系的量表，但是在针对肝癌病人时，RUCAM量表的可靠性可能会下降。此外，还应意识到肝癌患者的基础肝病可能与药物性肝损伤的不良预后相关[7]。对于大多数有慢性肝病基础的肝癌患者，DILI的识别、诊断和管理原则可参照美国2021版指南[8] 。
免疫检查点抑制剂
致肝脏损伤的处理方法
免疫检查点抑制剂引起肝脏损伤时，可遵循ESMO指南进行处理[9]：
1）1级：ALT>1-3xULN，继续治疗；
2）2级：ALT：3-5xULN，暂停免疫治疗。当复查时，如果ALT/AST升高，开始口服泼尼松龙1mg/kg治疗，一旦改善，激素减量后重新治疗。如果没有改善或加重，考虑甲泼尼龙或等效激素，并永远终止免疫治疗；
3）3级：ALT：5-20xULN，停止免疫治疗。ALT/AST<400以及胆红素/INR/白蛋白正常时，口服泼尼松龙1mg/kg治疗，ALT/AST>400或者胆红素/INR/低白蛋白升高时，静脉甲泼尼龙2mg/kg；
4）4级：ALT>20xULN，静脉甲泼尼龙 2mg/kg，永久终止治疗。
肝癌患者抗肿瘤药物
治疗前的评估
肝癌患者在抗肿瘤药物治疗前应做到以下几点[10]：
1）评估肝细胞癌（HCC）分期，明确最佳治疗策略；
2）了解既往抗HCC治疗史、获益和不良反应，利于制定后续抗HCC方案，鉴别诊断；
3）评估基础肝病，明确病因学的有效控制，了解既往的肝损伤特点；
4）评估肝脏功能，明确潜在风险，制定合理治疗策略；
5）评估伴随疾病，明确潜在风险，合理选择药物；
6）获得基线的肝脏生化，利于治疗中监测潜在的肝毒性；
7）获得基线的影像学，利于评估获益/风险，鉴别诊断 ；
8）合理选择抗肿瘤药物，利于控制潜在肝毒性风险；
9）仔细了解药品说明书，利于风险控制；
10）制定肝脏生化监测计划，利于及时发现疑似药物性肝损伤。
肝癌患者抗肿瘤药物治疗的
监测与随访
在抗肿瘤药物治疗中和后续随访中，应做到以下几点：
1）肝脏生化的按计划监测、肝病相关症状体征的监测；
2）疑似药物性肝损伤者，尽快启动诊断流程，明确诊断，并评估肝损伤严重程度；
3）评估药物性肝损伤事件对肝脏功能的影响；
4）评估整体的获益和风险，做出是否停药的决策；按现有指南/共识启动针对药物性肝损伤的治疗，必要时多学科联合会诊；
5）对药物性肝损伤事件随访到肝损伤恢复或达到相应的临床结局，谨慎决策再次使用相同的抗肝肿瘤药物。
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[1] Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173.
[2] Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-1905.
[3] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66.
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[7] Ghabril M, Gu J, Yoder L, et al. Development and Validation of a Model Consisting of Comorbidity Burden to Calculate Risk of Death Within 6 Months for Patients With Suspected Drug-Induced Liver Injury[J]. Gastroenterology, 2019, 157(5): 1245-1252.
[8] Chalasani N P, Maddur H, Russo M W, et al. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J]. Am J Gastroenterol, 2021, 116(5): 878-898.
[9] Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4): v119-v142.
[10] Sangro B, Chan S L, Meyer T, et al. Diagnosis and management of toxicities of immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(2): 320-341.
专家简介
茅益民 教授
▪上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师
▪上海市脂肪性肝病诊治研究中心主任
▪国际医学科学理事会（CIOMS）DILI国际工作组成员
▪欧洲DILI前瞻队列国际协作组成员
▪美国肝病学会国际委员
▪中华肝病学会药物性肝病学组组长
▪中国毒理学会临床毒理分会副主任委员
▪中华医学会肝病分会全国委员
▪上海医学会肝病专科分会前任主任委员
整理：肝胆相照平台
审校：茅益民教授
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