肝硬化脾切除术后抗凝治疗

我国是乙型肝炎大国，肝炎后肝硬化发病率高，肝硬化失代偿期发生时，适时进行脾切除术对预防食管胃底静脉破裂和恢复血小板数量效果显著。该手术术后易发生静脉系统血栓，给患者预后带来不良后果，所以术后抗凝治疗至关重要，下面将论述目前肝硬化脾切除术的抗凝研究进展。

1

门静脉系统血栓形成的定义及危害

门静脉系统血栓的形成指的是门静脉和脾静脉以及肠系膜上静脉在各种因素下造成血栓栓塞，这些静脉及与肝内门静脉分支形成一个互动且没有阀门的血管系统。血管的堵塞程度、发生的时间、发生的过程决定着患者的临床症状[1]。当门静脉和肠系膜静脉发生血栓阻塞时可诱发肠梗阻，当广泛血栓形成会导致肠道缺血，最终会发生肠梗死[2]，这会给患者造成致命后果。

2

脾切除术后门静脉系统血栓形成的影响因素

肝硬化患者脾切除术后门静脉系统的血栓发病率较高。门静脉系统血栓的形成与性别、年龄、是否接受紧急手术、是否存在腹水、是否因上消化道出血住院、胃底食管静脉曲张的程度、Child-Pugh分级、肝功能、肾功能、凝血功能无明显关系[3]。在最近的一项研究中，单变量分析揭示门静脉直径、脾静脉直径及脾重量与门静脉系统血栓形成相关，多变量分析认为术前过低的血小板数量及脾静脉直径是门静脉系统血栓形成的独立危险因素，几乎所有患者术后血小板的数量都增加，并且门静脉系统血栓更容易出现在术前血小板更低的患者，当门静脉直径大于8 mm时，血栓形成风险增高，术前血小板数量<>⁹时对血栓形成有重大意义[4]。脾长径大于20 cm时形成血栓的风险明显高于脾长径在15～20 cm时[5]。在外伤患者行脾切除术后比单纯外伤患者的血液更易成高凝状态，这种高凝状态开始于受伤后48 h，并且持续5 d，增加了血栓形成的风险[6]，据此推测切脾后血液呈高凝状态是很有可能的。但是目前血栓形成的机制未完全清楚，与多种原因有关，有待以后的继续研究。但术者可以评估术后患者出现血栓的风险，以便及时治疗。

3

脾切除术后抗凝治疗的药物及出血时的补救

目前肝硬化脾切除术后的主要抗凝药物包括阿司匹林、华法林、低分子肝素、尿激酶等。阿司匹林通过抑制前列腺素环氧酶从而抑制血栓烷A2的生成，血栓烷A2促使血小板聚集，血栓烷A2的减少对血小板聚集有抑制作用，可以阻止血栓形成。应用该药物抗凝可通过血小板聚集检测来监测。华法林是维生素K的拮抗剂，通过阻止维生素K氧化还原酶，防止具有活性的维生素K依赖的凝血因子形成，即通过抑制凝血因子Ⅱ(凝血酶原)、抑制凝血因子Ⅶ(促凝血酶原激酶原)、抑制凝血因子Ⅸ(抗血友病球蛋白B)、抑制凝血因子Ⅹ(自体凝血酶原C)抗凝，引起的出血和国际标准化比值(International normalized ratio, INR)水平直接相关，当INR大于5时出血的风险将增加[7]。应用该药时前5 d应每天监测INR[8]。当发生出血时，维生素K(植物甲萘醌)、新鲜冷冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物能够逆转华法林的效果。抗凝血酶Ⅲ(AT3)能抑制活化的凝血因子，而肝素通过诱导因素Xa发生构象改变，能结合并增加抗凝血酶Ⅲ的活动，最终导致活化的凝血因子较少，低分子量肝素是肝素的一种，作用稍小。低分子肝素半衰期为3～4 h，80%通过肾清除，因此如果患者的肾功能不全就需要考虑减少剂量，虽然低分子肝素在治疗时不用经常监测，但在肾功能不全、肥胖、低分子肝素医源性过量时，可以监测抗Xa(活化的凝血酶原C)水平以控制抗凝效果。理想情况下，注射低分子肝素后4 h后监测抗Xa水平[9]。当发生大出血时，硫酸鱼精蛋白用作逆转剂，能扭转低分子肝素60%的抗凝效果。尿激酶属于纤溶剂，将没有活性的纤溶蛋白酶原转变成纤溶酶，从而降解稳定的血栓，使用尿激酶后需监测凝血酶原时间、INR、活化的部分凝血酶活酶时间、纤维蛋白原等。当发生出血时，一些血液制品，包括新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物，以及其他的代替物，包括氨甲环酸等，对减少出血有一定的作用[10]。

4

脾切除术后抗凝治疗方案

如何准确的运用以上几类药物至关重要。目前的治疗时机的把握主要是通过监测术后的血小板数量，当血小板数量超过500×10⁹/L时开始抗凝治疗，血小板降至正常范围时停药。在一项研究中，有三组患者进行了用药对比，一组是术后24 h给予低分子肝素0.3 ml肌肉注射持续5 d，每天2次，然后规律的口服华法林1个月，若术后血小板数量高于300×10⁹/L及以上，再每天口服阿司匹林100 mg，持续1个月；第二组是当血小板的数量高于300×10⁹/L时再开始给予低分子肝素0.3 ml肌肉注射持续5 d，每天2次，然后规律的口服法华林1个月；第三组是不使用抗凝药物。该实验结果表明第一组血栓发病率最低，第三组血栓发病率最高[4]。同时在肝硬化患者中，抗凝治疗与未抗凝的患者相比，抗凝组能使门静脉主干的血栓减少将近75%[11]。另有研究比较了两种抗凝方法的治疗效果，第一种方法主要是在术后第1天开始连续7 d每天静脉滴注低分子右旋糖酐500 ml，当胃肠道功能恢复后，每天口服阿司匹林100 mg或者硫酸氢氯吡格雷75 mg，持续1个月；另一种方法就是在脾移除身体后，立即给予皮下4200 IU低分子肝素注射，持续7 d，待胃肠道功能恢复后，每天口服阿司匹林100 mg或者硫酸氢氯吡格雷75 mg，也持续1个月[12]。最后表明早期使用低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷可以有效的预防门静脉系统血栓，特别是在移除脾后就开始抗凝治疗，比术后24 h用效果更好，并且不会增加出血等并发症的风险[12]。也有研究是术后经颈内静脉置入导管到肝静脉，术后立即注入抗凝药物，结果抗凝治疗第1个月和6个月时，与全身系统抗凝比较时，能降低门静脉系统血栓的发病率[13]。

一旦患者在术后确定形成血栓，将会接受溶栓治疗，首先是200 000 U尿激酶通过周围静脉30 min内泵入，然后通过微量泵每小时泵2000～5000 U，持续3～5 d，在溶栓治疗之后继续口服华法林2.5 mg或者阿司匹林100 mg，用药必须严格根据INR和血小板的数量，若通过超声检查，血栓部分或完全脱落，就将治疗转变为口服华法林1个月，若血栓没有改变甚至是增大，证明治疗无效，患者将继续规律的接受口服华法林和阿司匹林[4]。当然有少部分患者的血栓经过上述方法不能有效的去除，可以在超声的引导下经皮穿刺置管进入门静脉主干血栓，用尿激酶40 000 U注入血栓内，与系统抗凝治疗同时进行，留置的导管可以反复注入尿激酶[12]。当然还可以根据血栓形成后的位置分别治疗，在门静脉系统分支(残余脾静脉、肠系膜上下静脉、肝内门静脉分支)血栓形成后，用尿激酶20 000 U每天静脉滴注，同时每隔12 h使用低分子肝素4200 U皮下注射，持续7 d；如果血栓出现在主干，那么除了尿激酶和低分子肝素外，每天加华法林5～10 mg服用1个月[12]。另外当患者有腹腔引流表明目前患者正在渗血，但量不多时，能否给患者抗凝以及是否积极的应用止血药的问题，这里并没有相关的研究，用药是否增加患者病死率不得而知，有待进一步研究。另外少数患者在肝硬化脾大时行脾切除术后血小板没有升高到大于300×10⁹/L时，是否积极抗凝治疗，也待进一步的研究。

5

脾切除术后血栓形成的检测及停药时间

门静脉系统血栓形成的典型临床症状是纳差、腹痛、腹胀、发热，可以单独或同时出现，临床表现并非确诊血栓形成的标准[4]。彩超是门静脉血栓诊断最好的选择，检出率高。超声能有效地检测出门静脉主干和肝内的血栓[14]。计算机断层扫描(CT)是在超声之后第二个对门静脉血栓检查有重大价值的检查，该检查能很好的检测出门静脉系统的解剖改变，增强CT可以增加检出敏感性[15]。CT对肠系膜上静脉血栓敏感性更好，可以诊断肠道缺血[14]。血栓弹力图是用来描述血栓形成及血栓的稳定性，能确定血液是否处于高凝状态[15]。同时研究表明在肝硬化的门静脉系统血栓形成中，血浆D－二聚体可能作为诊断标志，此外，在有关门静脉高压术后，血浆D－二聚体仍然有很大的价值，尤其在门静脉系统手术后的第1天和第7天，但具体的测量时间以及具体临界值还有待研究[16]。抗凝治疗的停药时间，没有一个固定的答案，没有太多关于这方面的研究内容，只是抗凝的时间为1～3个月，能减少血栓的发病率，随访1年以上的研究较少，有待继续研究。当血小板数量降为正常时停药是否为最好的选择尚有待商榷。

6

展望

目前实验结果表明，肝硬化脾大脾切除术后立即开始抗凝治疗比血小板升高时再进行抗凝的效果好，能更显著减少门静脉系统血栓的发生，不增加抗凝后的各器官的出血风险，不增加患者的病死率。且如术前评估术后血栓形成的风险效果更佳，即当患者存在术前脾脏体积较大、脾静脉较大、血小板较低等因素时，应更及时积极地抗凝治疗，这会对患者预后带来更多获益。通过有效的监测，早期、适时地抗凝治疗能减少出血的风险。因此术后规范用药方式可能会减少患者术后血栓的形成以及术后出血的发病率。

参考文献（略）